阿托伐他汀鈣合成工藝研究-資料下載頁
2025-07-27 09:42本頁面
【正文】 基丁腈 (55a或55b)為原料 ,將羥基保護后 ,在羰基二咪唑和 Meldrum酸的作用下增鏈 ,再經取代后得了含有一個手性碳的邊鏈 59。再經過選擇性還原 ,脫保護后就得到了含有兩個手性碳的邊鏈腈 22 ( Scheme 14)。2004年,韓國 LG化學公司同樣以 55a或55b為原料與α溴代乙酸叔丁酯發(fā)生Blaise反應 ,然后在酸性條件下水解得到另一個合成邊鏈的中間體 60, 60再經選擇性還原得到順式二醇61,61的雙羥基經保護后 ,再發(fā)生取代反應得到23 ( Scheme 15)。2003年, Schoning等以苯乙酰氯和氟苯為原料 ,在 AlCl3的催化下發(fā)生傅 克反應得到化合物 63,產率高達 90%。63再經過溴代得到幾乎等當量的α溴代酮 64。64與34在堿性條件下縮合以 80%的產率得到 M4 ( Scheme 16)。2009年，沈陽醫(yī)科大學的李慧敏等以價廉易得的丙二酸為原料，在濃硫酸的催化下醋酸酐做脫水劑和丙酮縮合制得麥爾德姆酸（65），%，,65與異丁酰氯（66）以吡啶為脫羧劑反應生成?；柠湢柕履匪幔?6）,66再與苯胺反應制得異丁酰乙酰苯胺（68）%。（scheme 17）將苯乙酸與二氯亞砜反應制取苯乙酰氯（69），%，69與氟苯以氯化鋁為催化劑縮合得4氟苯基苯乙酮（70），%，將70溶于冰醋酸，逐滴加溴水使其溴化，得2溴1 4氟苯基 苯乙酮（71）,71與68在碳酸鉀與丙酮存在條件下反應即可制得M4，%。各種邊鏈ATS9和 M4的合成方法的建立大大豐富了 阿托伐他汀鈣的合成路線 ,為尋找一條簡單、 經濟、 環(huán)境友好和易于工業(yè)化的合成路線創(chuàng)造了條件。并且 ,許多新的合成方法的應用也為其他類似化合物的合成開辟了新的途徑，大大縮短了反應步驟 。 [1] 王繼宇、沈健芬、王立新、王文、蔡澤貴，[J].2007,15(5): 519527.[2] 李慧敏 王玉軍 胡亞男 , β 二苯基丁酰胺的合成工藝研究，精細化工中間體[J].2009,39(2): 2325.[3][J]. 2006,15(22):19131917.[4]MOODY DJ,WIFFEN JW, Process and intermediate pounds useful in the preparation of statins, particularly atorvastatin:WO,2005/012246[P].2005020[5] 劉勇，降血脂藥阿托伐他汀的合成，上海醫(yī)藥工業(yè)研究院碩士學位論文[D]。20056[6]徐怡、陳佳、劉曲、徐輝等，阿托伐他汀合成工藝的研究進展，第五屆全國制藥工程科技與教育研討會/化學制藥[R]，200611[7] Jie Jack Li，Douglas S．Johnson，Drago R．Sliskovic，Bruce D．Roth．Contemporary Drug Synthesis[J]．A John WHeyamp。Sons．Inc．Publication．2004，l13—124．John WHeyamp。Sons．Inc．。Publication．2004，l 13—124．[8] 阿托伐他汀市場群雄逐鹿[J]．醫(yī)藥化工[J]，2005(8)：43 [9] Kelvin L Baumann Donald E et al The convergent synthesis of CI 981 an optically active highly potent tissue selective inhibitor of HMG CoA reductase J . Tetrahedron Letters[J],1992,.[10] 尹大力、李春，對氟22甲基丙酰基4氧3二苯基苯丁酰胺的新合成方法以及其中的中間體[P] CN1 325 844 A 200112
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