【正文】 α多在棕色脂肪組織和肝臟中表達(dá)，其次是在腎、心臟和骨骼肌中。PPARγ主要是在脂肪組織中表達(dá)，少量是在結(jié)腸、免疫系統(tǒng)和視網(wǎng)膜中。PPARβ在許多組織中均有發(fā)現(xiàn)，在腸、腎和心臟中表達(dá)最高[1]。2. PPAR生理學(xué)功能 PPAR的生理學(xué)功能可以通過(guò)攝食狀態(tài)和禁食狀態(tài)的比較來(lái)說(shuō)明。 攝食狀態(tài) 攝食狀態(tài)中糖類(lèi)和脂肪分別以葡萄糖和乳糜微粒的形式進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。多數(shù)葡萄糖被肝臟吸收轉(zhuǎn)化成糖原，部分轉(zhuǎn)而用于脂肪合成。轉(zhuǎn)錄因子甾醇應(yīng)答元件結(jié)合蛋白1(sterol response element binding protein 1,SREBP1)的表達(dá)在攝食狀態(tài)下增加，這將促使葡萄糖酵解形成乙酰輔酶A及隨后的脂肪酸合成[2]。接著脂肪酸轉(zhuǎn)化成甘油三酯并被包裹于極低密度脂蛋白(VLDL)。 在脂肪組織中，SREBP和PPARγ的表達(dá)量均增加，這可能是胰島素調(diào)節(jié)所致。因?yàn)镻PARγ是SREBP的直接靶位，由此說(shuō)明兩者之間具有協(xié)同和累加效應(yīng)[3]。此外，SREBP1可能與PPARγ內(nèi)源配體(可能是脂肪酸)的產(chǎn)生有關(guān)。所有上述效應(yīng)均能刺激葡萄糖和脂肪酸的吸收，及隨后轉(zhuǎn)化為甘油三酯。 甘油三酯的貯存會(huì)引起脂肪組織中的激素瘦蛋白(leptin)的表達(dá)增加。瘦蛋白是ob基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物。小鼠一旦缺少ob基因就會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)懲的肥胖癥。作為反饋機(jī)制的一部分，可以通過(guò)長(zhǎng)期過(guò)量攝食來(lái)增加瘦蛋白的表達(dá)量，以限制進(jìn)一步的攝食和體重增加。與PPARγ促進(jìn)脂肪全盛的作用相一致，瘦蛋白在脂肪組織中的表達(dá)受到了PPARγ的負(fù)調(diào)控。但矛盾的是，PPARγ和瘦蛋白的表達(dá)都會(huì)因禁食而降低，因攝食而增加。后來(lái)研究表明，PPARγ可能削弱了瘦蛋白的表達(dá)，以限制瘦蛋白所刺激的無(wú)用的脂解作用和脂肪酸氧化[4]。如果以上所述是正確的，則PPARγ表達(dá)的下降勢(shì)必會(huì)導(dǎo)致瘦蛋白水平的增加，其結(jié)果將是降低攝食和體重。有關(guān)PPARγ+/的小鼠實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了這一點(diǎn)。 禁食狀態(tài) 禁食狀態(tài)中，肝臟脂肪酸氧化成乙酰輔酶A，隨后合成酮體如乙酰乙酸和β羥基丁酸。以上兩過(guò)程均受到了PPARα表達(dá)量增加的強(qiáng)烈刺激。由于脂肪酸是PPAR的配體，因此脂肪組織釋放大量脂肪酸，可能是通過(guò)激活PPARα來(lái)刺激自身的代謝。PPARα裸鼠實(shí)驗(yàn)表明，PPARα對(duì)于禁食狀態(tài)下肝臟的反應(yīng)十分重要。一旦禁食，這些小鼠體內(nèi)的脂肪酸氧化和生酮作用就會(huì)受到遏制，造成血漿中游離脂肪酸增加，及低酮血、低體溫和血糖癥狀[5]。低血糖癥狀的產(chǎn)生說(shuō)明了體內(nèi)的能量穩(wěn)態(tài)中，脂肪酸與葡萄糖間相互作用的重要性。 在脂肪組織中，SREBP和PPARγ在禁食狀態(tài)下表達(dá)量都很低。通過(guò)腎上腺素的強(qiáng)烈刺激，甘油三酯水解成脂肪和葡萄糖。但在此糖原異生前體合成葡萄糖的反應(yīng)中，一些釋放的脂肪酸又重新酯化成甘油三酯。由于3磷酸甘油酸合成中限速的步驟是由磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase)催化的，此酶的轉(zhuǎn)錄完全受控于PPARγ。因此，即使是在分解代謝旺盛的情況(如禁食狀態(tài))下，成脂作用也能繼續(xù)進(jìn)行，這完全取決于PPARγ。3. PPAR與糖尿病 現(xiàn)代社會(huì)中代謝紊亂疾病如高酯血癥、糖尿病、肥胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化等，通?？杀憩F(xiàn)為局部的代謝異常綜合癥。PPARα和PPARγ的全成激動(dòng)劑苯氧乙酸酯和噻唑二酮(TZD)，對(duì)于治療此類(lèi)綜合癥的局部表型非常有效。 合成的PPARγ配體以其有效的抗糖尿病功效，已被用于臨床。三種TZD:troglitazone、rosiglitazone和pioglitazone可用于II型糖尿病患者。TZD以中等親和性(troglitazone)或高親和性(rosiglitazone)與PPARγ相結(jié)合，通過(guò)激活PPARγ來(lái)發(fā)揮其降低血糖的作用。然而，PPARγ與葡萄糖體內(nèi)穩(wěn)態(tài)之間的聯(lián)系并非輕易就能建立，因?yàn)槠咸烟抢眠^(guò)程中傳遞TZD的骨骼肌，只能表達(dá)出微量PPARγ。為了解釋此矛盾，人們?cè)O(shè)想TZD是通過(guò)增加其在脂肪組織中的吸收量，將脂肪酸從骨骼中轉(zhuǎn)移走，從而降低了脂肪酸對(duì)肌肉胰島素活動(dòng)的有害作用。在此模型中，TZD的低血糖作用相對(duì)其低血酯作用是次要的。然而缺乏脂肪組織的小鼠仍受益于TZD的功效，這表明脂肪組織對(duì)于TZD低血糖作用的傳遞并非是必需的。也有可能是TZD建立葡萄糖體內(nèi)穩(wěn)態(tài)是經(jīng)另一個(gè)不含有PPARγ的機(jī)制來(lái)進(jìn)行的，如研究所發(fā)現(xiàn)的troglitazone對(duì)膽固醇合成的抑制作用[6]。因此，研制具有PPARγ結(jié)合特異性的新型配體，將有助于分析上述研究結(jié)果，得出葡萄糖體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的機(jī)制。 苯氧乙酸酯是一類(lèi)有效的降血脂藥物。在過(guò)去幾年中，它們已被大量用于治療心血管疾病。其中g(shù)emfibrozil、bezafibrate和fenofibrate能和性地結(jié)合PPARα，通過(guò)PPARα的傳遞來(lái)發(fā)揮其功效。苯氧乙酸酯能顯著地降低血漿甘油三酯的水平，增加高密度脂蛋白(HDL)的水平。前者作用是通過(guò)刺激肝臟中脂肪酸的氧化和降低載脂蛋白CIII的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的，而后者則是由于載脂蛋白AI和AII表達(dá)的誘導(dǎo)作用，兩者均是通過(guò)PPARα傳遞的。作為低血脂功效的副效應(yīng)，苯氧乙酸酯極可能也具有低血糖作用和相應(yīng)的抗糖尿病功效。因此，盡管PPARα和PPARγ的激動(dòng)劑是通過(guò)各自的受體亞型來(lái)發(fā)揮其作用，但兩者都表現(xiàn)很強(qiáng)的降血脂功效，這極可能都是基于其所具有的低血糖作用。進(jìn)一步研究需要確定笨氧乙酸酯或其它PPARα激動(dòng)劑是否可能用于治療II型糖尿病。 PPAR:RXR異源二聚體能通過(guò)RXR結(jié)合相應(yīng)配體來(lái)激活。具有RXR結(jié)合特異性的合成配體已在試驗(yàn)中作為治療糖尿病的另一種療法?；衔風(fēng)G1069和LG100268在動(dòng)物研究中已表現(xiàn)出很強(qiáng)的低血糖作用，在動(dòng)物研究中已表現(xiàn)出很強(qiáng)的低血糖作用，盡管它們對(duì)葡萄糖體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的作用尚未完全確定，但極可能是通過(guò)PPAR:RXR異源二聚體來(lái)傳遞的。4. PPAR與動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化是一種多因素促成的復(fù)合疾病，其特征是在動(dòng)脈血管壁上逐漸地積聚脂肪(動(dòng)脈粥樣斑塊)，這些斑塊一旦破裂常導(dǎo)致血流的突然阻塞。而血管內(nèi)皮機(jī)能障礙又會(huì)造成血管壁的慢性炎癥。平滑肌細(xì)胞的增加和細(xì)胞的形成對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展非常重要。象調(diào)節(jié)血漿脂蛋白的濃度那樣，PPARα和PPARγ也能影響泡沫細(xì)胞的形成、斑塊的穩(wěn)定性及傳遞炎癥反應(yīng)。此外PPARα還降低了血漿中動(dòng)脈粥樣蛋白前體如纖維蛋白原和C反應(yīng)性蛋白的濃度[7]。 由于PPARα是類(lèi)花生酸(eicosanoid)白三烯LTB4的細(xì)胞核受體，因此人們?cè)O(shè)想PPARα可能與炎癥有關(guān)。缺乏PPARα的小鼠會(huì)表現(xiàn)出對(duì)炎癥刺激的延長(zhǎng)反應(yīng)，這表明PPARα具有抗炎癥作用。苯氧乙酸酯能以PPARα傳遞的方式，抑制腫瘤壞死因子α(TNFα)和白細(xì)胞介素(interleukins)的生成以減輕炎癥[8]。然而苯氧乙酸酯也能顯著增加小鼠血漿中TNFα水平，此作用也是通過(guò)PPARα傳遞的。嚙齒動(dòng)物中苯氧乙酸酯增加TNFα的作用，相對(duì)于其低血脂和過(guò)氧化物酶體增長(zhǎng)作用是次要的。 PPARγ同樣也與炎癥有關(guān)。人們?cè)O(shè)想在單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中，PPARγ通過(guò)抑制炎癥轉(zhuǎn)錄因子前體如APSTAT和NKK的活性來(lái)降低細(xì)胞因子(TNFα、白細(xì)胞介素1β和白細(xì)胞介素6)的生成。PPARγ的抗炎癥作用在動(dòng)脈粥樣硬化治療中十分有用。此外，PPARγ還降低了與斑塊去穩(wěn)定化有關(guān)的金屬蛋白酶如MMP9的表達(dá)量。 然而在動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥中，TZD和配體15脫氧D12,14前列腺素J2(15deoxyD12,14prostaglandin J2)的作用并非總是一致[9]。這表明至少有一種配體，極可能是15脫氧D12,14前列腺素J2對(duì)PPARγ單獨(dú)起作用的，盡管也有報(bào)道稱(chēng)TZD是對(duì)PPARγ單獨(dú)起作用的。5. PPAR與癌癥 嚙齒動(dòng)物中PPARα傳遞了某些過(guò)氧化物酶體增長(zhǎng)因子的致肝癌作用。然而，過(guò)氧化物酶體增長(zhǎng)因子的致癌作用卻未曾在人類(lèi)中發(fā)現(xiàn)，這可能是因?yàn)槿祟?lèi)肝臟中PPARα的表達(dá)量遠(yuǎn)比嚙齒類(lèi)低得多，或者是由于種間特異性差異。 PPARγ對(duì)脂肪細(xì)胞前體和一些亞性細(xì)胞類(lèi)型具有抗增殖作用。PPARγ配體能分別在體外和患有嚴(yán)重脂肪肉瘤的病人體內(nèi)，誘導(dǎo)人類(lèi)脂肪肉瘤細(xì)胞的終末分化。PPARγ配體也能在體外促進(jìn)亞性乳腺上皮細(xì)胞終末分化，在小鼠體內(nèi)能誘導(dǎo)注入的乳腺腫瘤細(xì)胞(MCF7)的程序性死亡，降低經(jīng)亞硝基甲基脲(nitrosomethylurea)處理的大鼠的腫瘤發(fā)生率[10]。同樣，在注入前列腺腫瘤細(xì)胞(PC3)的小鼠中也觀察到PPARγ配體的抗腫瘤作用。據(jù)報(bào)道，PPARγ配體既能促進(jìn)也能防止小鼠的結(jié)腸癌。PPARβ也與結(jié)腸癌有關(guān)，它是APC基因的一個(gè)負(fù)靶。APC癌基因在家族性多發(fā)性結(jié)腸腺瘤中，發(fā)生了基因突變。此外，抑制結(jié)腸腫瘤發(fā)生的一種非類(lèi)固醇抗炎癥藥物sulindac，能夠拮抗PPARβ。因此PPARβ可能是APC基因致癌途徑中一個(gè)重要珠中間物，也是此類(lèi)藥物對(duì)結(jié)腸癌發(fā)揮功效的分子靶位。