【正文】 流量。選用不降低水質(zhì)量的成本最低的管件是主要節(jié)約的地方。每個(gè)設(shè)備的上、下游，都應(yīng)提供監(jiān)測(cè)和查尋/排除故障的取樣點(diǎn)?，F(xiàn)場(chǎng)測(cè)取壓力/溫度點(diǎn)亦用于查尋/排除故障。4?13 預(yù)處理結(jié)語預(yù)處理選擇的控制原理可能對(duì)投資和連續(xù)運(yùn)行費(fèi)影響很大。預(yù)處理可靠運(yùn)行和控制能大大減少最后處理的運(yùn)行和維修費(fèi)。預(yù)處理的主要工序有： 清除混濁和微粒，盡量減小膜和設(shè)備污垢l 清除硬物和金屬，防止最后處理銹垢l 清除有機(jī)物和微生物雜質(zhì)l 控制微生物生長，并清除微生物控制劑，以防最后處理惡化l上述工序因?yàn)閷?duì)最后處理水的質(zhì)量有直接影響或者對(duì)最后處理設(shè)備的性能有長期影響以及對(duì)最后處理的水質(zhì)量有間接影響而十分重要。預(yù)處理與水處理系統(tǒng)的其他零件一樣，應(yīng)符合GEP。預(yù)處理作為水處理系統(tǒng)的一個(gè)部分，必須作為整個(gè)水處理系統(tǒng)驗(yàn)證的一部分進(jìn)行驗(yàn)證，并且應(yīng)包括微生物監(jiān)測(cè)。圖4－1注：系統(tǒng)操作次序與上圖圖示的可以有不同。國際制藥工程協(xié)會(huì)(ISPE)制藥工程基本指南——水和蒸汽系統(tǒng)(五)之最后處理方案：非制藥5. 最后處理方案：非制藥和制藥純化水5?1 引言本章探討與USP純化水和非制藥用水生產(chǎn)工藝有關(guān)的最后處理技術(shù)和系統(tǒng)基本配置。系統(tǒng)有各種配置，并將離子交換基本裝置的重要變化反映到膜基本裝置。設(shè)備和系統(tǒng)材料、表面光潔度和其他設(shè)計(jì)因素分別探討，旨在促進(jìn)使用GEP，以便正確選用零部件、管子、儀器儀表和控制器。USP純化水和非制藥用水可用各種配置的幾乎無法限制的系統(tǒng)組合方法生產(chǎn)。純化水生產(chǎn)使用的最普通預(yù)處理和最后處理技術(shù)，請(qǐng)見本章節(jié)末端的圖5－圖5－2和表5－4。本章闡述目前采用的系統(tǒng)最后處理方法，包括離子交換法、反滲透法、電去電離法、超濾法、微濾法和紫外線。絕大部分系統(tǒng)成功生產(chǎn)純化和非制藥用水都使用上述技術(shù)和蒸餾法（見第六章）。離子交換基本裝置是純化水生產(chǎn)幾十年的主要裝置，并且目前仍然在設(shè)施中使用。最近十年已看到反滲透膜基本裝置在成長，有些地方有90%以上的新裝置都使用反滲透法，最后用連續(xù)電去電離、離子交換或反滲透第二階段拋光。膜基本裝置的用途，由于減少化學(xué)制劑消耗、污染物廢棄（離子化固體顆粒、有機(jī)物、膠粒、微生物、內(nèi)毒素和懸浮固體顆粒）、減少維修、穩(wěn)定運(yùn)行和有效壽命循環(huán)費(fèi)而提高。各種膜基本系統(tǒng)配置與離子交換和蒸餾比較，請(qǐng)參見本章末端表格。為了促進(jìn)正確選用材料、表面光潔度和其他設(shè)計(jì)因素，特闡述系統(tǒng)每個(gè)加工部分的設(shè)備建造。設(shè)備設(shè)計(jì)詳情與工藝選擇比較，對(duì)系統(tǒng)總投資影響更大。設(shè)備許多方面會(huì)“超設(shè)計(jì)”，從而成為不必要的開支。為了設(shè)計(jì)最佳化，必須正確考慮各零部件的功能、位置、所需的微生物特性、消毒和其他因素。沒有必要建造相同表面光潔度等級(jí)的系統(tǒng)每個(gè)備用零部件和配水系統(tǒng)大部分情況下順利運(yùn)行的零件。許多材料選擇是錯(cuò)誤的，即使符合GMP要求，因?yàn)橐髮?shí)際上未規(guī)定大部分最后處理零件的建造圖。必須使用GEP，使系統(tǒng)按技術(shù)規(guī)范最佳協(xié)調(diào)運(yùn)行和壽命循環(huán)最佳。一部分考慮是需要按符合GMP頻次更換系統(tǒng)的零件（例如：濾清器、RO膜）。本章在制藥和非制藥用水系統(tǒng)設(shè)備之間不辨別。非制藥用水常常以符合制藥用水的方法生產(chǎn)和驗(yàn)證。5?2 離子交換5?2?1 說明陰/陽離子交換樹脂分別用酸/堿溶液再生。因?yàn)樗鹘?jīng)離子交換床，所以在水蒸汽中對(duì)樹脂保含的氫/氫氧離子容易發(fā)生離子交換，并由濃度激勵(lì)。因此，再生法由超化學(xué)制劑濃度激勵(lì)。系統(tǒng)的主要參數(shù)包括樹脂質(zhì)量、再生裝置、容器襯里和廢液中和裝置。系統(tǒng)運(yùn)行可用成品水導(dǎo)電性（電阻率）監(jiān)測(cè)。雙床離子交換系統(tǒng)包括陰離子和陽離子樹脂槽。該系統(tǒng)按照鹽清除常常以嚴(yán)格去離子（DI）水系統(tǒng)的馬力運(yùn)轉(zhuǎn)。混合床離子交換系統(tǒng)一般用作輔助或“拋光”系統(tǒng)?；旌洗睤I裝置包括一個(gè)混合陰離子和陽離子清除樹脂槽。陽離子床也可當(dāng)作“拋光”DI工序，而不是混合床DI使用。在現(xiàn)場(chǎng)和非現(xiàn)場(chǎng)再生系統(tǒng)中有離子交換樹脂?，F(xiàn)場(chǎng)再生需要處理和處置化學(xué)制劑，但酌情處理內(nèi)部過程控制和微生物控制。非現(xiàn)場(chǎng)再生可通過一次使用新樹脂或者通過重復(fù)再生現(xiàn)用樹脂完成。新樹脂具有較大的能力和一些可能的質(zhì)量控制優(yōu)點(diǎn)，但成本較高。再生樹脂運(yùn)行費(fèi)較低，但會(huì)造成諸如樹脂分離、再生質(zhì)量和稠度等質(zhì)量控制問題。本指南附錄還能找到離子交換方面的另外詳情。5?2?2 用途USP純化水系統(tǒng)離子交換設(shè)備的主要目的是滿足USP的導(dǎo)電率要求。去離子（DI）裝置常常單獨(dú)或與反滲透法一并使用，以生產(chǎn)USP純化水。標(biāo)準(zhǔn)的離子交換裝置不能有效地清除USP純化水技術(shù)規(guī)范所述的其他污物。飲用水中常見的鹽離子采用離子交換法從水流中清除，然后用氫和氫氧離子替代。離子交換裝置有各種結(jié)構(gòu)，包括雙床DI和混合床DI?，F(xiàn)場(chǎng)和非現(xiàn)場(chǎng)再生系統(tǒng)中都可采用這兩種離子交換裝置結(jié)構(gòu)。5?2?3 預(yù)處理要求離子交換裝置需要預(yù)處理，旨在從水流中清除不溶解固體顆粒，并避免樹脂污垢或惡化。盡管也建議脫氯法，以避免因氧化樹脂惡化，大部分飲用自來水通常含氯低，這只說明大部分離子交換樹脂的長期效應(yīng)。5?2?4 成本節(jié)約因素系統(tǒng)大部分成本節(jié)約機(jī)會(huì)涉及正確選用建造材料、預(yù)處理方案、儀器儀表和DI裝置尺寸大小。建造管路材料可用PVC至613LSS。如果系統(tǒng)設(shè)計(jì)正確，則將盡量縮小設(shè)備尺寸，并且考慮到微生物控制和維修盡量增加再生之間的時(shí)間。若只監(jiān)測(cè)關(guān)鍵參數(shù)，諸如導(dǎo)電率（電阻率）、流量、壓力等等，則選擇能盡量減少儀器儀表。關(guān)于采購費(fèi)和正在進(jìn)行的運(yùn)行費(fèi)，還有尚需作出節(jié)約選擇。節(jié)約選擇主要考慮DI非現(xiàn)場(chǎng)再生瓶、現(xiàn)場(chǎng)再生DI容器（設(shè)有自動(dòng)或手動(dòng)控制器）或另外水處理裝置。5?2?5 優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)： 設(shè)計(jì)和維修簡(jiǎn)單l 水生產(chǎn)靈活機(jī)動(dòng)l 固定回收良好l 單系DI裝置成本低l 清除電離物（氨、二氧化碳和有些有機(jī)物）l缺點(diǎn)： 供水高總?cè)芙夤腆w（TDS）運(yùn)行費(fèi)高l 需要對(duì)現(xiàn)場(chǎng)再生DI（安全和環(huán)境問題）作化學(xué)處理l 完備的現(xiàn)場(chǎng)DI系統(tǒng)因基本容器、化學(xué)制品存儲(chǔ)和中和裝置可能要占用很大的面積l 非現(xiàn)場(chǎng)DI裝置需要委外服務(wù)和顯著的再生服務(wù)費(fèi)l 非現(xiàn)場(chǎng)再生裝置涉及日后使用、搬運(yùn)和保管DI容器失去控制l DI容器是再生之間發(fā)生微生物生長的最佳地方l5?2?6 消毒所有離子交換樹脂都能用各種化學(xué)劑消毒。樹脂消耗程度是樹脂類型與化學(xué)劑的函數(shù)?；瘜W(xué)清潔劑包括過酸、次氯酸鈉和其他等等。有些樹脂能在65℃～85℃溫度下熱水消毒。限制熱消毒用的離子交換樹脂包括強(qiáng)酸陽離子樹脂和一型二乙烯基苯強(qiáng)堿樹脂交聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)聚苯乙烯。表5－1 離子交換裝置操作對(duì)比非現(xiàn)場(chǎng)再生 現(xiàn)場(chǎng)再生 化學(xué)劑用途 無 廣泛 消毒方法 變換或熱水 再生 投資費(fèi)用 低 高 水消耗 無 中 能耗 低 低 維修要求 低 中 使用的委外服務(wù) 廣泛 少 可靠性 良好☆ 良好 固定回收操作 良好、替換 良好 ☆注：若采用委外服務(wù)再生DI瓶，這不免除生產(chǎn)廠離子交換系統(tǒng)質(zhì)量控制的責(zé)任。表5－2 操作和期望性能限制供 水 質(zhì) 量 總懸浮固體（混濁度） 建議10微米濾清 氯公差 隨樹脂型號(hào)而變化，；有些樹脂估計(jì)高達(dá)1ppm。 總?cè)芙夤腆w（TDS） 200ppm時(shí)，可在較高TDS水平運(yùn)行，但運(yùn)行費(fèi)高 溫度 大部分陽離子樹脂高達(dá)121℃；大部分陰離子樹脂為40～70℃；而有些陰離子樹脂高達(dá)100℃。 導(dǎo)電率 ，而實(shí)際導(dǎo)電率取決于系統(tǒng)預(yù)處理和再生計(jì)劃。 再生和化學(xué)劑效率 線性變化與供水總?cè)芙夤腆w（最好在200ppm以下）相反。 供水TOC避免污垢隨樹脂型號(hào)變化的能力。 成品水TOC視樹脂型號(hào)和供水（難以預(yù)計(jì)）可提高或減少進(jìn)水TOC等級(jí)。 5?3 連續(xù)電去離子（CEDI） 5?3?1 說明電去離子用電活性介質(zhì)和電勢(shì)從水中去除離子或離子化物質(zhì)，旨在實(shí)現(xiàn)離子輸送。去離子采用電活性介質(zhì)區(qū)別電滲析或氧化/還原過程，并用電勢(shì)區(qū)別其他離子交換法。電去離子裝置中的電活性介質(zhì)，其作用是交替收集和釋放離子化物質(zhì)，并采用離子或電子置換機(jī)構(gòu)連續(xù)促進(jìn)離子輸送。電去離子裝置可以包括永久或臨時(shí)電荷介質(zhì)，并可斷續(xù)、間歇或連續(xù)運(yùn)行。操作電去離子裝置，以便引起專門計(jì)劃的電化學(xué)反應(yīng)，從而達(dá)到或增進(jìn)性能。該裝置可包括電活性膜，諸如半滲透離子交換或雙極膜。連續(xù)電去離子（CEDI）過程與收集/釋放過程（諸如電化學(xué)離子交換或電容去電離）是有區(qū)別的。電離過程是連續(xù)的，而不是間歇或斷續(xù)的?；钚越橘|(zhì)的離子輸送性能是基本尺寸參數(shù)，這正好與離子能力相反。連續(xù)電去電離裝置一般包括半滲透離子交換膜、永久電荷介質(zhì)和能產(chǎn)生DC電場(chǎng)的電源。連續(xù)電去離子電池由兩個(gè)毗連的離子交換膜或者由一個(gè)膜和一個(gè)毗連的電極組成。CEDI裝置一般有交變離子耗盡（純化）和離子濃差電池，這兩種電池能從同一水源或不同水源供給。水在CEDI裝置中經(jīng)離子輸送純化。離子或離子化物質(zhì)從流過離子耗盡（純化）電池的水，再進(jìn)入流過離子濃差電池的集中水流中汲取。CEDI裝置純化的水只流過電荷離子交換介質(zhì)，而不通過離子交換膜。離子交換膜可滲透離子或離子化物質(zhì)，但不滲透水。純化電池一般在一對(duì)離子交換膜之間永久電荷離子交換介質(zhì)。有些裝置在陽離子膜和陰離子膜之間裝有混合（陽和陰）離子交換介質(zhì)，以組成純化電池。而有些裝置在離子交換膜之間具有陽/陰離子交換介質(zhì)層，以組成純化電池。其化裝置合并離子交換膜之間的單離子交換介質(zhì)造成單純化電池（陽離子或陰離子）。CEDI裝置可用板式和框式或螺旋式結(jié)構(gòu)電池配置。電源在CEDI裝置的陰極和陽極之間生成直流電場(chǎng)。流經(jīng)純化電池的供水水流的陽離子吸入陰極。陽離子通過陽離子交換介質(zhì)輸送，并且要末通過陽離子滲透膜，要末就被陰離子滲透膜排除。陰離子吸入陽極，然后通過陰離子交換介質(zhì)輸送，最后要末通過陰離子滲透膜，要末就被陽離子滲透膜排除。離子交換膜用濃差電池中從純化電池去除的含有陽離子和陰離子的方式排列方向，以便從CEDI裝置中清除離子污物。有些CEDI裝置使用濃差電池中的離子交換介質(zhì)，其條件是：其他裝置不使用該介質(zhì)。因?yàn)榧兓鞯碾x子強(qiáng)度降低高電壓，所以水離子交換介質(zhì)界面處的梯度能使水分解成離子成分（H+和OH）。H+和OH離子連續(xù)生成，并在純化電池出口端分別再生陽離子和陰離子交換介質(zhì)。離子交換介質(zhì)再生恒定高水平允許用CEDI法生產(chǎn)高純化水（1～18莫姆/cm）。5?3?2 用途在藥品質(zhì)量對(duì)微生欠注意的有些情況下，在USP純化水或非制藥用水生產(chǎn)中，可在反滲透（RO）裝置的下游使用CEDI裝置，以便提高CEDI裝置的壽命。關(guān)于USP WFI水，則在反滲透裝置的上游使用CEDI裝置。5?3?3 限制CEDI裝置無法清除水中的所有污物。主要清除機(jī)理是清除離子或離子化物質(zhì)。CEDI裝置無法100%純化供水水流，因?yàn)闈舛人骺偸且髲南到y(tǒng)中清除污物。CEDI有實(shí)際操作的溫度限制。絕大部分CEDI裝置的工作溫度為10～40℃（50～104℉）。5?3?4 預(yù)處理要求CEDI裝置必須保護(hù)，以防銹垢形成、污染、熱和氧化惡化。RO/預(yù)處理設(shè)備一般將硬物、有機(jī)物、懸浮固體和氧化物降到可接受的水平。5?3?5 性能CEDI裝置性能是供水質(zhì)量與裝置設(shè)計(jì)的功能。減少離子固體一般大于允許生產(chǎn)反滲透供水的1～18莫姆/cm優(yōu)質(zhì)水的99%。有機(jī)物排除一般在50%至95%之間變化，實(shí)際排除取決于供水水流中的有機(jī)物類型。CEDI裝置上游紫外線（185nm）實(shí)質(zhì)上能加速有機(jī)物排除。溶解的二氧化碳轉(zhuǎn)為碳酸氫鹽后當(dāng)作溶解離子清除。溶解二氧化硅清除量為80～95%，實(shí)際清除量視操作條件。5?3?6 節(jié)約費(fèi)用因素絕大部分費(fèi)用節(jié)約機(jī)會(huì)都圍繞正確選用建造材料、儀器儀表和后處理設(shè)備選擇?？捎玫墓芟到ㄔ觳牧峡稍赑VC至316LSS變動(dòng)。選材只監(jiān)測(cè)重要參數(shù)，例如電阻率、流率和壓力等等，這就能盡量減少儀器儀表。純化水的許多用途在電去電離后不必作后處理。有些裝置裝有紫外線和/或亞微濾清器，旨在降低消毒要求或提供USP中概述的純化水生產(chǎn)所允許之下的微生物含量。5?3?7 優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)： 達(dá)到一級(jí)導(dǎo)電率l 省去化學(xué)劑處理l 省去委外服務(wù)（非現(xiàn)場(chǎng)再生樹脂）l 膜/樹脂模件的電場(chǎng)保證某些細(xì)菌控制l 消除電離物質(zhì)（例如：二氧化碳、氨和一些有機(jī)物）l缺點(diǎn) 不清除非離子污物l 每個(gè)生產(chǎn)廠都專門設(shè)計(jì)（模件不互換）l 可以要求UV、亞微濾清或反滲透（RO），以進(jìn)一步減少細(xì)菌l 可以要求反滲透預(yù)處理、l 化學(xué)消毒后漂洗可以花時(shí)間，才能達(dá)到峰值電阻率和TOCl5?3?8 消毒CEDI裝置一般用若干種制劑，包括過酸、過碳酸鹽鈉、氫氧化鈉、過氧化氫和其他等等制劑進(jìn)行化學(xué)消毒。5?4 反滲透法5?4?1 說明反滲透法（RO）是采用能從水中去除溶解有機(jī)和無機(jī)污物的半滲透膜的一種加壓從動(dòng)法。半滲透膜滲透到一些物質(zhì)，諸如水，而不滲透到其他物質(zhì)，諸如許多鹽、酸、堿、膠粒、細(xì)菌和內(nèi)毒素。RO膜用制藥用水生產(chǎn)的螺旋繞線法生產(chǎn)。該膜適用兩種基本材料，即：乙酸纖維和合成薄膜（聚酰胺）。各種膜都有其優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。膜工作參數(shù)見下表5－3。無引導(dǎo)端鹽水密封的RO膜允許在膜和壓力容器間控制流速，旨在盡量減少細(xì)菌生長。表5－3 RO膜工作參數(shù)參數(shù) 材質(zhì) 乙酸纖維聚酰胺/TFCPH4～72～11氯極限（mg/L）抗菌性差好工作溫度范圍℃15～285～50抑制率%90～9897～99消毒極限溫度℃3050～80標(biāo)準(zhǔn)TDSTDS進(jìn)給范圍(mg/L)30～100030～1000最大泥沙密度指數(shù)555?4?2 用途 反滲透能用幾種方法在制藥系統(tǒng)中順利應(yīng)用。RO裝既能用在再生去離子器的上游，也能用在非現(xiàn)場(chǎng)再生去離子器上游，以減少再生酸和堿消耗，或者盡量降低樹脂更換費(fèi)。設(shè)有正確PH值控制器的雙路RO裝置（分級(jí)產(chǎn)品）一般能生產(chǎn)滿足USP的TOC和導(dǎo)電率要求的水。5?4?3 限制反滲透無法100%去除水中的污物，并且?guī)缀鯚o力去除分子量極低的一些溶解有機(jī)物。不過，RO從數(shù)量上減少水中的細(xì)菌、內(nèi)毒素、浮化體和高分子量有機(jī)物。RO不能100%純化供水。集中