【正文】 無引導(dǎo)端鹽水密封的RO膜允許在膜和壓力容器間控制流速，旨在盡量減少細(xì)菌生長。有機物排除一般在50%至95%之間變化，實際排除取決于供水水流中的有機物類型。離子交換膜用濃差電池中從純化電池去除的含有陽離子和陰離子的方式排列方向，以便從CEDI裝置中清除離子污物。連續(xù)電去電離裝置一般包括半滲透離子交換膜、永久電荷介質(zhì)和能產(chǎn)生DC電場的電源。表5－1 離子交換裝置操作對比非現(xiàn)場再生 現(xiàn)場再生 化學(xué)劑用途 無 廣泛 消毒方法 變換或熱水 再生 投資費用 低 高 水消耗 無 中 能耗 低 低 維修要求 低 中 使用的委外服務(wù) 廣泛 少 可靠性 良好☆ 良好 固定回收操作 良好、替換 良好 ☆注：若采用委外服務(wù)再生DI瓶，這不免除生產(chǎn)廠離子交換系統(tǒng)質(zhì)量控制的責(zé)任。飲用水中常見的鹽離子采用離子交換法從水流中清除，然后用氫和氫氧離子替代。系統(tǒng)的主要參數(shù)包括樹脂質(zhì)量、再生裝置、容器襯里和廢液中和裝置。最近十年已看到反滲透膜基本裝置在成長，有些地方有90%以上的新裝置都使用反滲透法，最后用連續(xù)電去電離、離子交換或反滲透第二階段拋光。每個設(shè)備的上、下游，都應(yīng)提供監(jiān)測和查尋/排除故障的取樣點。由于供水中有氯胺，所以預(yù)處理設(shè)計中的一個復(fù)雜因素是氨的潛在存在。用于清除陰離子（陰離子樹脂）的離子交換樹脂一般交換羥基離子的陰離子（氯化物、硫酸鹽、亞硝酸鹽和碳酸鹽以及碳酸氫鹽，如PH值合適）。即使流動速度比氯氣慢得多，在碳上也會發(fā)生氯胺吸收，所以需要較長的接觸時間和較慢的流速。預(yù)處理中控制微生物生長使用的方法有： 微生物控制劑，諸如氯氣或氯胺l 定期消毒（加熱或化學(xué)制劑）l 紫外線l 避免死支管和避免水滯流l在預(yù)處理系統(tǒng)設(shè)計中，一般對策是在盡可能經(jīng)很多預(yù)處理工序的供水中，保留由市政當(dāng)局提供的微生物控制劑，以便保護預(yù)處理工序免遭微生物生長。預(yù)處理系統(tǒng)過程設(shè)計的關(guān)鍵選擇是軟化器的位置。去除二價/三價離子并用鈉替換的水軟化離子交換，是制藥用水預(yù)處理使用的最普通方法。因為供水水源是飲用水質(zhì)量或更好質(zhì)量水源，所以不使用澄清法。氯含量受PH影響。健全的預(yù)處理系統(tǒng)設(shè)計處理對最后處理有害的雜質(zhì)測試信號?？刂苿舛葢?yīng)足以保護預(yù)處理的初始工序。第五和第六章將分別討論最終工序。在這種情況下，應(yīng)考慮水系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)的其他方法，例如采用環(huán)境或冷配水/加熱系統(tǒng)。對較大系統(tǒng)，這可借助計算機和模擬或展開表軟件完成，而對小系統(tǒng)，可手工完成。支持文件的簡明注解將用于規(guī)劃過程后面階段。給上述限制提供資料時，設(shè)計師應(yīng)指示驗收范圍，而不是特殊值或位置。唯一的例外是通過使用非再生混合床瓶式系統(tǒng)，一般是再生非現(xiàn)場生產(chǎn)的DI工藝水。3） 非制藥用水的純化遠(yuǎn)高于制藥用水。這種水可包括也可不包含微生物控制添加質(zhì)，但并不一定要符合USP水的制藥用水要求。如果采用該方案，藥品生產(chǎn)廠要負(fù)責(zé)保證：生產(chǎn)藥品所使用的水是適用的，能可靠生產(chǎn)安全藥品。設(shè)計條件選擇應(yīng)反映GEP。升高或降低溫度l例如：熱消毒循環(huán)的水溫對水質(zhì)有直接影響。該等級必須符合所討論的系統(tǒng)工藝要求和歷史記錄?；钚灾扑幣淞希ˋPI）過程中配料（API術(shù)語可與BPC即化學(xué)原料藥通用。2?32?2?7 進(jìn)水管路與出水管路TOC監(jiān)測比較進(jìn)水管路 出水管路 特性 監(jiān)控器應(yīng)包括內(nèi)裝警報器，并將“超技術(shù)范圍”偏差編程序。保持校準(zhǔn)良好，以保證測取可靠的、連貫的讀數(shù)。測取TOC使用的儀器用儀器測取從水系統(tǒng)手工拆下的滑流和定時采集的樣品的進(jìn)水管路中的TOC。 三級 若二級試驗未滿足要求，則5分鐘內(nèi)在保持溫度的情況下要重新試驗樣品。“必須設(shè)計生產(chǎn)、存儲和分配注射用水使用的系統(tǒng)，以防止微生物污染和微生物內(nèi)毒素形成，并且必須驗證注射用水。滿足水導(dǎo)電率的要求l本指南考慮到這一點，并且考慮到工程師能設(shè)計出或保證控制風(fēng)險的工具。幾乎所有系統(tǒng)都需要有文件證明，進(jìn)行檢驗和現(xiàn)場試驗。另外，受管理工業(yè)必須考慮不符合規(guī)范和供水系統(tǒng)故障的費用。 ISPE網(wǎng)址為： 完美WORD格式編輯 國際制藥工程協(xié)會(ISPE)制藥工程基本指南——水和蒸汽系統(tǒng)(一) 引言1?1 背景　　制藥工業(yè)用的水和蒸汽系統(tǒng)的設(shè)計、建造和驗證（調(diào)試和確認(rèn)）是建造者、工程專業(yè)人員和設(shè)備供應(yīng)商的關(guān)鍵機會。事實上，成立后的28年以來，ISPE已經(jīng)在全球擁有25000名會員，成為提供行業(yè)信息、法規(guī)走勢和生產(chǎn)技術(shù)等各方面的交流平臺，在全球的制藥行業(yè)發(fā)揮著越來越重要的作用?！　”局改现饕糜诜厦绹鴩鴥?nèi)市場的規(guī)定，并遵循美國標(biāo)準(zhǔn)和參考文獻(xiàn)。　　精密的儀器儀表系指測取臨界質(zhì)量屬性的儀表。 引言制藥用水在藥品生產(chǎn)中是最廣泛使用的成分，并且是設(shè)備/系統(tǒng)清潔的主要部分。另外，高純化水系統(tǒng)（由FDA人員開發(fā)）檢驗的FDA指南還給用戶提供有用資料。從符合“美國環(huán)境保護局國家主要飲用水條例”，或符合歐盟或日本類似條例的水中獲取，并稱為“飲用水”l本指南附錄中包括下列資料：1℃正常溫度后，就導(dǎo)電率而言，至少再試驗100ml一級定時取集的樣品。進(jìn)水管路中能工作的試驗室分析儀lUSP驗收測量TOC業(yè)已證明成熟技術(shù)時，一般應(yīng)用試驗室質(zhì)量控制使用操作步驟。表2－1因為必須從驗收極限值中調(diào)查每個偏差，所以，應(yīng)當(dāng)與校準(zhǔn)的試驗室儀器一并補充進(jìn)水管路儀表作為備用儀表。按照成品所需的質(zhì)量，制訂水質(zhì)量技術(shù)要求的邏輯性，這是每家藥品生產(chǎn)廠的責(zé)任。關(guān)于制藥和非制藥用水，生產(chǎn)廠必須按照FDA“高純化水系統(tǒng)檢驗指南”制訂適用的微生物質(zhì)量技術(shù)規(guī)范。預(yù)計使微生物問題更嚴(yán)重的基本條件，一般包括系統(tǒng)設(shè)計條件，諸如滯止條件、低流率區(qū)域、供水質(zhì)量差等等。2?6（）或更好的值確定，以便給操作提供舒適的環(huán)境。3?2 水質(zhì)量方案藥品生產(chǎn)和藥品開發(fā)用水的質(zhì)量要求，取決于藥品特性、生產(chǎn)工藝和藥品的預(yù)定用途。大耗水用戶可能發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)和分配多種等級的水是經(jīng)濟的，而小用戶常常只生產(chǎn)一種水質(zhì)。注：1） 采用試驗步驟定義，有些分析方法需要USP制藥用水。零部件的順序和實際安裝的設(shè)備在整個制藥工業(yè)中變化很大。選用的制藥用水系統(tǒng)設(shè)計方案的類型一般根據(jù)供水總?cè)芙夤腆w和硬度級、有機和膠質(zhì)成分以及預(yù)計的供水系統(tǒng)公共費（酸、腐蝕劑、鹽、電和源頭水）。系統(tǒng)的基本界限有水質(zhì)、使用點標(biāo)準(zhǔn)和系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)。另外，選擇還必須考慮對質(zhì)量控制、安裝/運行費、維修/實際影響等等因素。表3－2 使用點標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備 名稱 流量 日期使用 說明 要求 差異 設(shè)計 要求 差異 設(shè)計 （LPM） 因素 （LPM） （LPD） 因素 （LPD） CIP洗滌循環(huán) 4001400120011200假設(shè)總共23分鐘4個操作步驟重復(fù)循環(huán) 制動 墊圈 200004601460假設(shè)1次清洗循環(huán)/日、100升/漂洗、3次漂洗/循環(huán)、1次溢流漂洗/循環(huán)。工藝要求決定配水系統(tǒng)的各使用點（POU）。因為要詳細(xì)開發(fā)系統(tǒng)，所以將給面臨有關(guān)質(zhì)量、費用、性能、維修和可靠性等等的決定提供合理的解釋國際制藥工程協(xié)會(ISPE)制藥工程基本指南——水和之蒸汽系統(tǒng)(四)之預(yù)處理方案??4?1 引言預(yù)處理是最后（最終）水處理工序前的全部工序或單元操作。另外，應(yīng)注意雜質(zhì)和微量組分f） 預(yù)處理方案要為期望去除雜質(zhì)創(chuàng)造條件，同時要考慮勞力、經(jīng)濟、廢物處置、環(huán)境問題、驗證和可用場地以及公用設(shè)施的可能性除了確定雜質(zhì)清除方案外，微生物控制所采取的措施是預(yù)處理系統(tǒng)過程設(shè)計不可分割的一部分。 預(yù)處理能力和可靠性投資能回收許多倍最后處理維修費投資。這可根據(jù)當(dāng)?shù)乜赡苎a充的由市政當(dāng)局所作的試驗或中間試驗的結(jié)果。預(yù)處理一般對表示水質(zhì)量，諸如陰離子、微生物含量、導(dǎo)電性、總有機碳（TOC）和揮發(fā)物等其他參數(shù)影響極小。l 阻擋濾清法，例如毫微濾清法清除化合物。該化合劑稱多價螯合劑，并且使損壞的離子或化合劑生成在最后處理過程中更能溶解、不沉積的一種復(fù)合劑，即化合劑。使用碳的優(yōu)點是：它是一種常用技術(shù)，具有多功能和有效“清潔供水”，并且只要定期消毒，就能控制微生物生長。碳將一些氯氣變?yōu)槁入x子，然后用最后處理離子清除法清除。因此，離子成分或濃度變化通常是次要的。由于酸水的腐蝕性和堿水的銹垢潛力，絕大部分飲用供水的PH值范圍實際上都較小。溶劑膠粘或加熱熔合的塑料管、焊接或精軋法蘭連接不銹鋼管或設(shè)有壓縮管接頭管的用途為一般用途。本章闡述目前采用的系統(tǒng)最后處理方法，包括離子交換法、反滲透法、電去電離法、超濾法、微濾法和紫外線。5?2 離子交換5?2?1 說明陰/陽離子交換樹脂分別用酸/堿溶液再生。5?2?2 用途USP純化水系統(tǒng)離子交換設(shè)備的主要目的是滿足USP的導(dǎo)電率要求。化學(xué)清潔劑包括過酸、次氯酸鈉和其他等等。連續(xù)電去離子（CEDI）過程與收集/釋放過程（諸如電化學(xué)離子交換或電容去電離）是有區(qū)別的。流經(jīng)純化電池的供水水流的陽離子吸入陰極。RO/預(yù)處理設(shè)備一般將硬物、有機物、懸浮固體和氧化物降到可接受的水平。該膜適用兩種基本材料，即：乙酸纖維和合成薄膜（聚酰胺）。設(shè)有正確PH值控制器的雙路RO裝置（分級產(chǎn)品）一般能生產(chǎn)滿足USP的TOC和導(dǎo)電率要求的水。溶解二氧化硅清除量為80～95%，實際清除量視操作條件。H+和OH離子連續(xù)生成，并在純化電池出口端分別再生陽離子和陰離子交換介質(zhì)。水在CEDI裝置中經(jīng)離子輸送純化。 導(dǎo)電率 ，而實際導(dǎo)電率取決于系統(tǒng)預(yù)處理和再生計劃。5?2?3 預(yù)處理要求離子交換裝置需要預(yù)處理，旨在從水流中清除不溶解固體顆粒，并避免樹脂污垢或惡化。該系統(tǒng)按照鹽清除常常以嚴(yán)格去離子（DI）水系統(tǒng)的馬力運轉(zhuǎn)。為了促進(jìn)正確選用材料、表面光潔度和其他設(shè)計因素，特闡述系統(tǒng)每個加工部分的設(shè)備建造。預(yù)處理可靠運行和控制能大大減少最后處理的運行和維修費。如果同時存在二氧化碳和氨，則需用如下兩個PH值調(diào)整工序： 在去除二氧化碳或氨后進(jìn)行PH調(diào)整l PH值變化，以便去除其他化合物l上述工序可以是預(yù)處理或最后處理的一部分。去除硬物的脫氣和伴隨的酸化法改變陰離子成分。氨在最后處理中通過反滲透和蒸餾流程。這必須包括在經(jīng)抽樣和試驗，驗證和監(jiān)測效果所采取的措施一并提供的預(yù)處理系統(tǒng)設(shè)計書中。若微生物控制劑為氯氣，則對城市氯氣供水中的標(biāo)準(zhǔn)氯氣含量樹脂壽命和效率只有很小的影響（1ppm）。不過，廢蒸汽里的高總?cè)芙夤腆w（TDS）可限制處置選擇?？汕宄?0微米的粒狀物，并取決于介質(zhì)的選擇。這將決定從市政當(dāng)局取得的資料是否充分；例如：農(nóng)業(yè)地區(qū)從農(nóng)場逸流的表面水源供殺蟲劑的供水可以是季節(jié)性的。4?3 預(yù)處理供水質(zhì)量：試驗和文件制藥用水系統(tǒng)都要求使用符合“飲用水”標(biāo)準(zhǔn)的供水。這可保證增加監(jiān)測供水和初始工序。本章的頭幾節(jié)討論預(yù)處理方案，包括預(yù)處理進(jìn)水和出水質(zhì)量的處理方案（編程序問題）。進(jìn)一步考慮事項可包括系統(tǒng)需要支持的實際區(qū)域、一個生產(chǎn)區(qū)域、一幢樓或現(xiàn)場的多幢樓。圖3－4表示用圖3－3 24小時要求輪廓的假設(shè)的儲水箱輪廓。應(yīng)開發(fā)矩陣概述系統(tǒng)設(shè)計所需的基本標(biāo)準(zhǔn)。只要設(shè)計決定得出系統(tǒng)界限限制內(nèi)的答案，那么，完全可接受該決定。選擇的周期必須長，足以使運行費成為一個重要因素，但是，對合理分析運行費回收和增加資本支出，時間要盡量短。4） 最終沖洗水的質(zhì)量由產(chǎn)品型號和隨后的工序的確定。一般說，高純化水，其成本較之低純化水昂貴。因此，要求類似水質(zhì)的產(chǎn)品和工序一般是組合的。報警和作用極限應(yīng)依據(jù)系統(tǒng)的實際能力。 設(shè)計范圍與工作范圍本指南承認(rèn)在“設(shè)計范圍”與“工作范圍”之間有區(qū)別，并且承認(rèn)該區(qū)別對驗證和設(shè)施系統(tǒng)的運行的影響。淹沒配水環(huán)（保持配水環(huán)正壓）l關(guān)于生產(chǎn)制藥水的系統(tǒng)，正式專題篇目（包括生物含量和內(nèi)毒素）中規(guī)定的特性構(gòu)成臨界屬性。用戶應(yīng)考慮制藥用水中的細(xì)菌會否危害藥品儲藏或藥品的穩(wěn)定性，或者制藥用水可否與病原菌或內(nèi)毒素一起毒害藥品。對可能影響藥品最終特性的各種臨界工藝參數(shù)，需有控制論據(jù)。 USP23為此，需采用大量供給的清潔聚合物基樣品容器。標(biāo)準(zhǔn)化l在許多驗收方法都可測取高純化水中的TOC。 驗收調(diào)整測量導(dǎo)電率的儀表要求溫度測量 177。建議“注射用水”作為限量為10CFU/ml（10CFU/100ml）l為此，必須說明：所有制藥用水（非制藥和USP專題篇目中規(guī)定的制藥用水）都能按技術(shù)規(guī)范生產(chǎn)。指南對設(shè)計鼓勵采用計劃法，以及來自本機構(gòu)各部門的資料，包括質(zhì)量保證部門。本指南介紹其他基本的水和蒸汽系統(tǒng)的預(yù)制構(gòu)件和每個預(yù)制件的有關(guān)優(yōu)/缺點。本指南旨在給予實際的、一致的解釋，而仍允許有靈活性和改進(jìn)。　　1997年美國藥物食品監(jiān)管局（US FDA）做出評語：“感謝你們與FDA共同合作對美國及全球制藥行業(yè)在教育方面作出杰出的貢獻(xiàn)”在這樣的情況下，ISPE成立了，其成立旨在提高制藥效率并提供最佳規(guī)范?！　∷袝T都可通過參加ISPE的活動將自己的專業(yè)技術(shù)與同行交流?！　”局改系哪康氖羌泄こ虇栴}，并提供費用低廉的水和蒸汽系統(tǒng)。參數(shù)可包括溫度；UV強度；臭氣濃度；正壓下的循環(huán)系統(tǒng)等等。根據(jù)最后處理工序命名制藥生產(chǎn)中使用的非制藥用水（不包括“飲用水”），這是通常的做法。 USP試驗和儀器儀表要求三級電導(dǎo)率試驗級 測量方法 驗收標(biāo)準(zhǔn) 一級 用進(jìn)水管路中的或定時取集的樣品，然后測取導(dǎo)電率和工作水溫?？刂芔SP制藥用水使用的導(dǎo)電率讀數(shù)必須是非熱補償測量值。TOC分析儀型號操作步驟應(yīng)列出潛在干擾源，若測試信號在若干驗收讀數(shù)前和后發(fā)生，則允許驗收這種測試信號，無需再作調(diào)查。請參見“特殊要求”章節(jié)。這不足以詳細(xì)說明符合USP中概述的兩種制藥用水的技術(shù)要求的水質(zhì)量。如取得質(zhì)保部門批準(zhǔn)，必須作出水用途的決定。為此，判定進(jìn)入系統(tǒng)的水質(zhì)參數(shù)和生產(chǎn)的制藥用水或蒸汽的質(zhì)量參數(shù)是非常有用的。b）其中包括判定樹概念，這有助于選擇生產(chǎn)