【正文】 入附加劑，應(yīng)審慎選擇，并應(yīng)有充分的試驗(yàn)依據(jù)。所用的附加劑均應(yīng)符合藥用標(biāo)準(zhǔn)，并遵照《辦法》中的有關(guān)要求申報(bào)。 （四）注射劑的溶劑、容器等均應(yīng)符合藥用要求，制備工藝中與藥物接觸的器具及有關(guān)材料，均不得與藥物發(fā)生反應(yīng)或產(chǎn)生異物。 六、藥理和毒理 按《中藥新藥藥理毒理研究的技術(shù)要求》及本技術(shù)要求附件一《有關(guān)安全性試驗(yàn)項(xiàng)目及要求》的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行。 七、臨床 按《中藥新藥臨床研究的技術(shù)要求》中的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行。 八、理化性質(zhì)研究 （一）注射劑的理化性質(zhì)研究系指對(duì)處方中的各組份和最終成品進(jìn)行與質(zhì)量有關(guān)的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)方面的研究，包含文獻(xiàn)資料和試驗(yàn)研究二方面的內(nèi)容。因注射劑給藥途徑的特殊性，所以必須注意各有關(guān)方面的因素，從多個(gè)環(huán)節(jié)全面綜合考慮，尤其應(yīng)對(duì)未測(cè)定部份進(jìn)行深入研究，并提供研究資料。 （二）為保證臨床用藥安全有效，要求注射劑的主要成分必須基本清楚，多個(gè)主要成分之間的比例應(yīng)相對(duì)穩(wěn)定。 九、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) （一）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂必須在處方組份固定、理化性質(zhì)研究基本明確、工藝穩(wěn)定的基礎(chǔ)上進(jìn)行。根據(jù)試驗(yàn)研究的結(jié)果，以方法成熟、靈敏度高、準(zhǔn)確性及重現(xiàn)性好、專(zhuān)屬性強(qiáng)為原則來(lái)確定必要的檢測(cè)項(xiàng)目，制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 （二）為保證質(zhì)量穩(wěn)定，對(duì)注射劑的組份、半成品、成品均須制訂質(zhì)量控制項(xiàng)目。凈藥材應(yīng)明確品種、規(guī)定產(chǎn)地，必要時(shí)應(yīng)制訂符合該注射劑專(zhuān)用的質(zhì)量要求。 （三）制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的樣品應(yīng)為中試產(chǎn)品。對(duì)所制訂的項(xiàng)目及指標(biāo)均應(yīng)提供實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和檢測(cè)方法的研究資料。有關(guān)制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容及項(xiàng)目要求見(jiàn)本技術(shù)要求附件二。 （四）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所需的對(duì)照品，按《中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)用對(duì)照品研究的技術(shù)要求》提供有關(guān)資料和數(shù)據(jù)。 十、穩(wěn)定性 按《中藥新藥質(zhì)量穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求》中的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行。 附件一：有關(guān)安全性試驗(yàn)項(xiàng)目及要求 1．刺激性試驗(yàn) （1）肌肉刺激性試驗(yàn) 方法：取體重2公斤以上健康的家兔2只，雌者應(yīng)無(wú)孕，分別在其左右兩腿股四頭肌內(nèi)以無(wú)菌操作法各注入供試品1毫升，注射后48小時(shí)處死動(dòng)物，解剖取出股四頭肌，縱向切開(kāi)，觀察注射局部刺激反應(yīng)（必要時(shí)應(yīng)做病理檢查）并按下表?yè)Q算相應(yīng)的反應(yīng)級(jí)。┌───────┬──────────────────┐│ 反 應(yīng) 級(jí) │ 刺 激 反 應(yīng) │├───────┼──────────────────┤│ 0 │無(wú)明顯變化 │├───────┼──────────────────┤│ 1 │輕度充血， │├───────┼──────────────────┤│ 2 │中度充血， │├───────┼──────────────────┤│ 3 │重度充血，伴有肌肉變性 │├───────┼──────────────────┤│ 4 │出現(xiàn)壞死，有褐色變性 │├───────┼──────────────────┤│ 5 │出現(xiàn)廣泛性壞死 │└───────┴──────────────────┘ 然后算出4塊股四頭肌反應(yīng)級(jí)的總和。如各股四頭肌反應(yīng)級(jí)的最高與最低組之差大于2時(shí)，應(yīng)另取2只家兔重新試驗(yàn)。在初試或重試的2只家兔4塊股四頭肌反應(yīng)級(jí)之和小于10時(shí)，則認(rèn)為供試品的局部刺激試驗(yàn)符合規(guī)定；但連續(xù)注射在一周以上者，其總和應(yīng)小于6。 （2）血管刺激性試驗(yàn)（靜脈注射劑需檢查項(xiàng)目） 方法：每日給家兔靜脈注射一定量供試品（按臨床用藥量折算），連續(xù)三次后，解剖動(dòng)物血管作病理切片觀察，應(yīng)無(wú)組織變性或壞死等顯著刺激反應(yīng)。 2．過(guò)敏反應(yīng) （1）全身主動(dòng)性過(guò)敏試驗(yàn) （2）被動(dòng)皮膚過(guò)敏試驗(yàn) （3）根據(jù)藥物的作用特點(diǎn)選擇其他過(guò)敏反應(yīng)的試驗(yàn)方法 3．溶血試驗(yàn) （1）2%細(xì)胞混懸液的制備：取兔或羊血數(shù)毫升、放入盛有玻璃珠的三角瓶中振搖10分鐘，或用玻璃棒攪動(dòng)血液，除去纖維蛋白原、使成脫纖血液，加約10倍量的生理鹽水，搖勻，離心，除去上清液，沉淀的紅細(xì)胞再用生理鹽水如法洗滌2～3次，至上清液不顯紅色為止。將所得紅血球用生理鹽水配成2%的懸液，供試驗(yàn)用。 （2）試驗(yàn)方法：取試管6只，按下表配比量依次加入2%紅細(xì)胞懸液和生理鹽水，混勻后，于37℃恒溫箱放置半小時(shí)，然后分別加入不同量的藥液（第6管為對(duì)照管），搖勻后，置37℃恒溫箱中。開(kāi)始每隔15分鐘觀察一次，1小時(shí)后，每隔1小時(shí)觀察一次，一般觀察4小時(shí)，如溶液呈透明紅色，即表示溶血，如溶液中有棕紅色或紅棕色絮狀沉淀，表示有紅細(xì)胞凝聚作用。 ┌───────────┬───────────────┐ │ 試 管 編 號(hào) │ 1 2 3 4 5 6 │ ├───────────┼───────────────┤ │ 2%紅細(xì)胞混懸液（ml） │ │ ├───────────┼───────────────┤ │ 生理鹽水（ml） │ │ ├───────────┼───────────────┤ │ 藥液（ml） │ │ └───────────┴───────────────┘ 結(jié)果判斷 ①（第3管），在2小時(shí)內(nèi)不產(chǎn)生溶血作用者認(rèn)為可供注射用。 ②如有紅細(xì)胞凝聚的現(xiàn)象，可按下法進(jìn)一步判定是真凝聚還是假凝聚。若凝聚物在試管振蕩后又能均勻分散，或?qū)⒛锓旁谳d玻片上，在蓋玻片邊緣滴加2滴生理鹽水，在顯微鏡下觀察，凝聚紅細(xì)胞能被沖散者為假凝聚，供試品可供臨床應(yīng)用，若凝聚物不被搖散或在玻片上不被沖散者為真凝聚，供試品不宜供臨床使用。 附件二：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容及項(xiàng)目要求 1．名稱(chēng)、漢語(yǔ)拼音 按中藥《命名原則要求》制定。 粉針劑稱(chēng)“注射用***”；液體針劑稱(chēng)“***注射液”。 2．處方 按《辦法》附件《質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的技術(shù)要求》列出。 3．制法 按《辦法》附件《質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的技術(shù)要求》中的有關(guān)規(guī)定寫(xiě)明。 4．性狀 應(yīng)描述注射劑的物理性狀如顏色、狀態(tài)等。中藥注射劑由于其原料的影響，允許有一定的顏色，但同一批號(hào)成品的顏色必須保持一致；在不同批號(hào)的成品間，應(yīng)控制在一定的色差范圍內(nèi)，注射劑的顏色不宜過(guò)深，以便于澄明度檢查。 5．鑒別 通過(guò)對(duì)注射劑內(nèi)各藥味的主要成分的鑒別試驗(yàn)研究，選定專(zhuān)屬、靈敏、快速、簡(jiǎn)便、重現(xiàn)性好的方法作為鑒別項(xiàng)目，能鑒別處方藥味的特征圖譜也可選用。 除對(duì)主要成分的鑒別外，還應(yīng)對(duì)其余部分提供有關(guān)研究結(jié)果，使對(duì)注射劑內(nèi)的組成有較全面的認(rèn)識(shí)。處方各組分的鑒別，原則上均應(yīng)列為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目。 6．檢查 凡《中國(guó)藥典》現(xiàn)行版附錄注射劑項(xiàng)下規(guī)定的檢查項(xiàng)目，均應(yīng)按其有關(guān)規(guī)定檢查。并根據(jù)不同給藥方法的要求，還應(yīng)對(duì)以下項(xiàng)目進(jìn)行相關(guān)的研究考察。 （1）色澤 按照《中國(guó)藥典》現(xiàn)行版方法配制的比色對(duì)照液比較，色差應(yīng)不超過(guò)規(guī)定色號(hào)177。1個(gè)色號(hào)，或經(jīng)研究制訂出可行的檢查方法及標(biāo)準(zhǔn)。 （2）pH值 ～。但同一品種的pH值允許差異范圍應(yīng)不超過(guò)。（3）蛋白質(zhì) 取注射液1ml，加新配制的30%磺基水楊酸試液1ml，混合放置5分鐘，不得出現(xiàn)渾濁。注射液中如含有遇酸能產(chǎn)生沉淀的成分，可改加鞣酸試液1～3滴，不得出現(xiàn)混濁。 （4）鞣質(zhì) 取注射液1ml,加新配制的含1%雞蛋清的生理鹽水5ml，放置10分鐘，不得出現(xiàn)渾濁或沉淀?；蛉∽⑸湟?ml，加稀醋酸1滴，再加明膠氯化鈉溶液（含明膠1%，氯化鈉10%的水溶液，新鮮配制）4～5滴，不得出現(xiàn)渾濁或沉淀。 含有聚山梨脂、聚乙二醇及含聚氧乙烯基物質(zhì)的注射液，雖有鞣質(zhì)也不產(chǎn)生沉淀，對(duì)這類(lèi)注射液應(yīng)取未加輔料前的半成品進(jìn)行檢查。 （5）重金屬 按《中國(guó)藥典》現(xiàn)行版方法檢查，暫定不得過(guò)百萬(wàn)分之十。 （6）砷鹽 按《中國(guó)藥典》現(xiàn)行版方法檢查，暫定不得過(guò)百萬(wàn)分之二。 （7）草酸鹽 取注射液2ml，加3%氯化鈣試液2～3滴，放置10分鐘，不得出現(xiàn)渾濁或沉淀。 （8）鉀離子 精密量取注射液2ml，蒸干，先用小火熾灼至炭化，再在500～600℃熾灼至完全炭化，加6%醋酸使溶解，置25ml量瓶中，加水稀釋至刻度，混勻，精密量取1ml，置10ml納氏比色管中，加堿性甲醛溶液（取甲醛溶液，～）12滴，3%乙二胺四醋酸鈉溶液2滴，3%,加水至10ml，作為供試品管。另精密量取標(biāo)準(zhǔn)鉀離子溶液（80g/ml）1ml,置10ml納氏比色管中，同上操作，作為對(duì)照品管。取供試品管和對(duì)照品管進(jìn)行目測(cè)比濁，供試品管不得更濁。 注：標(biāo)準(zhǔn)鉀離子溶液配制 取硫酸鉀適量，研細(xì)，于110℃干燥至恒重，精密稱(chēng)取適量，加水溶解，制成每1ml含80μg的鉀離子溶液。 （9）樹(shù)脂 取注射液5ml，加鹽酸1滴，放置30分鐘，應(yīng)無(wú)樹(shù)脂狀物析出。注射液中如含有遇酸能產(chǎn)生沉淀的成分，可改加氯仿10ml振搖提取，分取氯仿液，置水浴上蒸干，殘?jiān)颖姿?ml使溶解，置具塞試管中，加水3ml，混勻，放置30分鐘，應(yīng)無(wú)樹(shù)脂狀物析出。 （10）熾灼殘?jiān)? 按《中國(guó)藥典》現(xiàn)行版方法檢查，%（g/ml）。 （11）水分 注射用無(wú)菌粉末應(yīng)按《中國(guó)藥典》現(xiàn)行版水分測(cè)定法第三法測(cè)定，應(yīng)符合各該品種項(xiàng)下的有關(guān)規(guī)定。 （12）異常毒性 有可能產(chǎn)生異常毒性的品種，可按《中國(guó)藥典》現(xiàn)行版方法檢查異常毒性，應(yīng)符合規(guī)定。 （13）溶血試驗(yàn) 有可能產(chǎn)生溶血的品種，可按本技術(shù)要求附件一《有關(guān)安全性試驗(yàn)項(xiàng)目及要求》溶血試驗(yàn)項(xiàng)進(jìn)行試驗(yàn)。 （14）刺激性試驗(yàn) 有可能產(chǎn)生肌肉或血管刺激性的品種，可按本技術(shù)要求附件一《有關(guān)安全性試驗(yàn)項(xiàng)目及要求》有關(guān)刺激性試驗(yàn)項(xiàng)進(jìn)行試驗(yàn)。 （15）過(guò)敏試驗(yàn) 有可能產(chǎn)生過(guò)敏的品種，可按本技術(shù)要求附件一《有關(guān)安全性試驗(yàn)項(xiàng)目及要求》過(guò)敏試驗(yàn)項(xiàng)進(jìn)行試驗(yàn)。 （16）總固體量測(cè)定 精密量取注射液10ml，置于恒重的蒸發(fā)皿中，于水浴上蒸干后，在105℃干燥3小時(shí)，移置干燥器中冷卻30分鐘，迅速稱(chēng)定重量。計(jì)算出注射劑中含總固體的量（mg/ml），應(yīng)符合限度范圍的要求。 7．含量測(cè)定 （1）以有效部位為組份配制的注射劑應(yīng)根據(jù)有效部位的理化性質(zhì)，研究其單一成分或指標(biāo)成分和該有效部位的含量測(cè)定方法，選擇重現(xiàn)性好的方法，并應(yīng)作方法學(xué)考察試驗(yàn)。所測(cè)定有效部位的含量應(yīng)不少于總固體量的70%（靜脈用不少于80%）。調(diào)節(jié)滲透壓等的附加劑應(yīng)按實(shí)際加入量扣除，不應(yīng)計(jì)算在內(nèi)。如在測(cè)定有效部位時(shí)方法有干擾，也可選擇其中某單一成分測(cè)定含量，按平均值比例折算成有效部位量。應(yīng)將總固體量、有效部位量和某單一成分量均列為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目。 （2）以?xún)羲幉臑榻M份配制的注射劑應(yīng)研究測(cè)定有效成分、指標(biāo)成分或總類(lèi)成分（如總多糖等），選擇重現(xiàn)性好的方法，并作方法學(xué)考察試驗(yàn)。所測(cè)定成分的總含量應(yīng)不低于總固體量的20%（靜脈用不少于25%）。調(diào)節(jié)滲透壓等的附加劑，按實(shí)際加入量扣除，不應(yīng)計(jì)算在內(nèi)。 （3）以有效成分或有效部位為組份的注射劑含量均以標(biāo)示量的上下限范圍表示；以藥材為組份的注射劑含量以限量表示。 （4）含有毒性藥味時(shí)，必須制定有毒成分的限量范圍。 （5）對(duì)含量測(cè)定方法的研究除理化方法外，也可采用生物測(cè)定法或其它方法。 （6）組份中含有化學(xué)藥品的，應(yīng)單獨(dú)測(cè)定該化學(xué)藥品的含量，由總固體內(nèi)扣除，不計(jì)算在含量測(cè)定的比例數(shù)內(nèi)。 （7）組份中的凈藥材及相應(yīng)的半成品，其含測(cè)成分量均應(yīng)控制在一定范圍內(nèi)，使與成品的含量測(cè)定相適應(yīng)，用數(shù)據(jù)列出三者關(guān)系，必要時(shí)三者均應(yīng)作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目，以保證處方的準(zhǔn)確性及成品的質(zhì)量穩(wěn)定。 （8）含量限（幅）度指標(biāo)，應(yīng)根據(jù)實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)（臨床用樣品至少有3批、6個(gè)數(shù)據(jù)；生產(chǎn)用樣品至少有10批、20個(gè)數(shù)據(jù)）制訂。 8．功能與主治、用法與用量、注意事項(xiàng)、不良反應(yīng)等，均根據(jù)該藥的臨床研究結(jié)果制定。 9．規(guī)格 根據(jù)臨床使用要求確定裝量，并須標(biāo)示被測(cè)成分的含量。 10．貯藏 除應(yīng)遮光貯存外，并應(yīng)根據(jù)該注射劑所含成分的特性，研究制訂貯存條件。 11．有效期 根據(jù)質(zhì)量穩(wěn)定性研究結(jié)果，制訂有效期限。 12．有關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的書(shū)寫(xiě)格式，均參照《中國(guó)藥典》現(xiàn)行版。24 /