【正文】 % 10 － 25％ 增 塑 劑 (軟 化 劑)山 梨 醇 70% 5 － 15％ 增 塑 劑水 20 － 40％ 溶 劑對(duì) 羥 基 苯 甲 酸 甲 酯 1。6％ 防 腐 劑對(duì) 羥 基 苯 甲 酸 丙 酯 0。04％ 防 腐 劑二 氧 化 鈦 – % 遮 蔽 劑喹 啉 黃 – % 黃 色 素專 利 蘭 – %蘭 色 素Canthaxanthin QS 紅 色 素氧 化 鐵 黃 QS 黃 色 素氧 化 鐵 紅 QS 紅 色 素蔗 糖 5％ 甜 味 劑， 硬 度 調(diào) 節(jié) 劑 (口 嚼 軟 膠 囊)乙 基 香 蘭 醛 0。1％ 矯 味 劑鄰 苯 二 甲 酸 醋 酸 纖 維 4％ 腸 溶 材 料富 馬 酸 – % 增 進(jìn) 膠 囊 崩 解， 防 止 明 膠 被 醛 類 鞣 化 變 軟磷 酸 鹽 QS 控 制 膠 殼 pH，并 防 止 濕 度 對(duì) 藥 物 的 影 響軟 膠 囊殼 的 基 本 配 方成 分 重 量明 膠 47％甘 油 15％水 38％將 以 上 成 分 混 合， 并 加 熱 到 60 度， 攪 拌 至 到 生 成 均 勻 的 溶 液。 以 上 組 分 和 配 比 應(yīng) 根 據(jù) 所 填 充 的 不 同 的 藥 物 和 所 用 的 溶 液 而 調(diào) 整。 明 膠明 膠 是 軟 膠 囊 殼 的 主 要 成 分 之 一。 明 膠 有 A 型 和 B 型 之 分。 A 型 明 膠 由 豬 皮 的 酸 解 而 制 成， 其 等 電 點(diǎn) 在 pH 7 和 9 之 間。 B 型 明 膠 是 由 動(dòng) 物 骨 粉 和 牛 皮 的 鹼 解 而 制 成， 其 等 電 點(diǎn) 在 pH 和 之 間。 A 型 或 B 型 明 膠 可 單 獨(dú) 使 用， 也 可 將 A 和 B 型 明 膠 混 合 能 制 成 黏 度 和 凝 膠 強(qiáng) 度 適 中 的 軟 膠 囊 殼。明 膠 在 冷 水 中 澎 漲 而 不 溶 解， 水 溫 在 35 度 以 上 即 溶 解 成 膠 液， 溫 度 降 低 即 成 凝 膠。其 ％ 水 溶 液 在 60 度 的 黏 度 應(yīng) 為 － mPa, ％ 的 水 溶 液 在 60 度 的 黏 度 應(yīng) – mPa. 若 黏 度 低 于 要 求 范 圍， 則 軟 膠 囊 殼 易 于 “皂 化”。 若 黏 度 過(guò) 高 則 制 成 的軟 膠 囊 殼 會(huì) 過(guò) 于 粗 糙。當(dāng) 明 膠 的 黏 度 低 時(shí)， 可 通 過(guò) 增 加 明 膠 的 量 和 減 少 水 的 量 來(lái) 調(diào) 節(jié) 軟 膠 囊 殼 的 配 比 而 達(dá) 到 標(biāo) 準(zhǔn) 的 生 產(chǎn) 條 件， 當(dāng) 明 膠 黏 度 過(guò) 高 時(shí)，反 之 亦 然。明 膠 的 凝 膠 強(qiáng) 度 一 般 在 150 – 250 Bloom 克 之 間。過(guò) 低 強(qiáng) 度 明 膠 需 要 低 于 常 規(guī) 的 封 口 溫 度， 干 燥時(shí) 間 要 長(zhǎng)， 所 制 成 的 軟 膠 囊 殼 不 堅(jiān) 硬， 而 且 發(fā) 黏 及 表 面 無(wú) 光 澤。 若 強(qiáng) 度 過(guò) 高， 則 需 要 高 于 常 規(guī) 的 封 口 溫 度， 干 燥時(shí) 間 縮 短，制 成 的 膠 囊 異 常 堅(jiān) 硬 和 易 碎。 當(dāng) 軟 膠 囊 藥 液 吸 濕 性 強(qiáng) 時(shí)， 應(yīng) 使 用 低 黏 度 高 凝 膠 強(qiáng) 度 的 明 膠， 并 修 改 標(biāo) 準(zhǔn) 軟 膠 囊 殼 的 配 方， 使 其 中 水 的 比 例 降 低， 從 而 使 藥 液 不 能 從 軟 膠 囊 殼 吸 收 過(guò) 多 的 水 分， 改 善 藥 物 的 化 學(xué) 和 物 理 的 穩(wěn) 定 性。增 塑 劑軟 膠 囊 殼 中 常 加 入 一 個(gè) 或 兩 個(gè) 增 塑 劑。 常 用 增 塑 劑 為 甘 油， 山 梨 醇， 脫 水 山 梨 醇 。 甘 油 為 首 選， 山 梨 醇 次 之。可 通 過(guò) 調(diào) 節(jié) 增 塑 劑 的 量 而 改 變 軟 膠 囊 殼 的 軟 硬 度。 水軟 膠 囊 殼 中 的 水 分 是 幫 助 軟 膠 囊 殼 在 與 胃 腸 道 中 的 胃 腸 液 接 觸 時(shí) 迅 速 崩 解。軟 膠 囊 殼 的 彈 性 和 硬 度軟 膠 囊 殼 的 彈 性 大 小 取 絕 于 明 膠， 增 塑 劑 和 水 三 者 之 間 的 重 量 比。 而 明 膠 與 增 塑 劑 的重 量 決 定 軟 膠 囊 殼 的 硬 度。若 軟 膠 囊 殼 過(guò) 軟， 膠 囊 就 容 易 粘 聯(lián) 在 一 起， 并 在 膠 囊 表 面 形 成 污 斑。 當(dāng) 干 增 塑 劑 的 量 和 干 明 膠 的 量 的 比 為 0。3 比 1 時(shí)，軟 膠 囊 殼 最 硬， 而 當(dāng) 干 增 塑 劑 的 量 和 干 明 膠 的 量 的 比 為 1。8 比 1 時(shí)，軟 膠 囊 殼 最 軟。 通 常 當(dāng) 干 增 塑 劑 的 量 和 干 明 膠 的 量 的 比 為 0。4 － 0。6 比 1 ，同 時(shí) 水 與干 明 膠 的 重 量 比 為 1 比 1 時(shí)， 軟 膠 囊 殼 的 硬 度 最 佳。在 軟 膠 囊 殼 的 干 燥過(guò) 成 中， 水 分 失 去 后， 增 塑 劑 和 明 膠 在軟 膠 囊 殼 中 的 百 分 比 增 加 了， 但 增 塑 劑 對(duì) 明 膠 本 身 的 比 例 未 變。 通 常， 增 塑 劑 和 明 膠 的 比 為 0。3 － 0。5 比1 制 成 的 軟 膠 囊 殼 適 用 于 藥 液 為 油 酯 的 軟 膠 囊 。 若 增 塑 劑 和 明 膠 的 比 為 0。4 － 0。6 比1 制 成 的 軟 膠 囊 殼 適 用 于 藥 液 為 油 酯 和 表 面 活 性 劑 混 合 液 為 基 質(zhì) 的 軟 膠 囊，若 增 塑 劑 和 明 膠 的 比 為 0。6 － 1 比1 制 成 的 軟 膠 囊 殼 適 用 于 藥 液 為 與 水 混 溶 的 溶 液 為 基 質(zhì) 的 軟 膠囊。 陰 道 用 軟 膠 囊 由 于 軟 膠 囊 殼 的 熔 點(diǎn) 很 重 要， 因 此 它 要 求 增 塑 劑 與 明 膠 之 比 為 1。5 比 1。軟 膠 囊 殼 的 脆 碎 化當(dāng) 藥 液 具 有 吸 濕 性 時(shí)， 藥 液 不 斷 從 軟 膠 囊 殼 中 吸 收 水 分， 導(dǎo) 至 軟 膠 囊 殼 變 硬 變 脆。 同 時(shí) 當(dāng) 軟 膠 囊 殼 中 的 部 分 增 塑 劑 溶 于 藥 液 時(shí)，軟 膠 囊 殼 中 增 塑 劑 與 明 膠 的 比 例 減 小，軟 膠 囊 殼 硬 度 增加， 導(dǎo) 至 脆 碎 性 增 加。 當(dāng) 軟 膠 囊 殼 失 去 彈 性 后， 其 對(duì) 機(jī) 械 碰 撞 的 緩 沖 力 降 低， 因 此， 在 運(yùn) 輸 和 挾 帶 時(shí) 常 常 發(fā) 現(xiàn) 膠 囊 的 破 碎。 為 了 避 免 軟 膠 囊 殼 的 脆 碎 化， 除 增 塑 劑 甘 油 外 再 加 一 定 比 例 （5 － 15％）的 混 合 增 塑 劑 。 同 時(shí) 藥 液 中 可 加 適 量 的 甘 油， 山 梨 醇 或 丙 二 醇。混 合 增 塑 劑 的 配 方 比 例D 山 梨 醇 25 － 46％脫 水 山 梨 醇 20 － 30％甘 露 糖 醇 5 － 10％麥 牙 糖 10 － 15％水 13 － 20％ 實(shí) 例原 始 配 方軟 膠 囊 殼 明 膠 42。06％甘 油 24。31水 33。64藥 液Temazepam （安 定 劑） 3。92％PEG 400 96。08％穩(wěn) 定 性 研 究 發(fā) 現(xiàn)，在 25 ， 30 和40 度 儲(chǔ) 存 三 個(gè) 月 后 軟 膠 囊 殼 變 硬 并 脆 碎 化。改 進(jìn) 配 方軟膠囊殼 明 膠甘 油混 合 增 塑 劑水 ％％％％藥液 Temazepam甘 油PEG 400水 ％％％％軟 膠 囊 分 別 在 25， 30 和40 度 儲(chǔ) 存 3 個(gè) 月 后，軟 膠 囊 殼 硬 度 無(wú) 明 顯 變 化. 對(duì) 照 品 的 檢 查若 所 研 發(fā) 的 產(chǎn) 品 為 仿 制 藥， 則 應(yīng) 對(duì) 對(duì) 照 品 進(jìn) 行 以 下 檢 查， 力 求 所 研 發(fā) 的 產(chǎn) 品 與 對(duì) 照 品 相 一 致.檢 查 項(xiàng) 目：1 外 觀2 軟 膠 囊 殼 的 黏 度3 軟 膠 囊 殼 的 水 分4 軟 膠 囊 殼 的 濕 重5 填 充 液 的 重 量6 填 充 液 的 水 分7 軟 膠 囊 殼 的 厚 度8 軟 膠 囊 的 硬 度9 重 量 均 勻 度10 含 量 均 勻 度11 崩 解 時(shí) 間12 溶 出 速 率13 含 量 14 填 充 物 的 黏 度15 抗 氧 化 劑 的 含 量16 填 充 液 的比 重17 填 充 液 的 pH18 雜 質(zhì) 或 降 解 產(chǎn) 物生 產(chǎn) 設(shè) 備 的 選 則 和 準(zhǔn) 備藥 液 配 方 和 軟 膠 囊 殼 的 配 方 確 定 后， 應(yīng) 確 定 軟 膠 囊 的 大 小 和 形 狀， 如 園 型， 橢 園 型 或 拉 長(zhǎng) 橢 園 型，旋 轉(zhuǎn) 模 具 決 定 最 后 產(chǎn) 品 的 大 小 和 形 狀， 應(yīng) 據(jù) 此 考 慮 所 需 的 生 產(chǎn) 設(shè) 備. 純 化 水水 的 純 度 和 質(zhì) 量 對(duì) 于 藥 物 成 品 質(zhì) 量 的 連 續(xù) 性 非 常 重 要. 應(yīng) 用 同 樣 質(zhì) 量 的 水 貫 串 于 配 方 的 篩 選， 實(shí) 驗(yàn) 室 小 試， 生 產(chǎn) 過(guò) 程 優(yōu) 化， 中 試， 生 產(chǎn) 過(guò) 程 驗(yàn) 證 和 最 終的 生 產(chǎn). 防 腐 劑， 抗 氧 化 劑 和 螯 合 劑 等 要 求 水 的 pH 的 連 續(xù) 性， 否 則 結(jié) 果 將 出 現(xiàn) 偏 差.若 在 配 方 篩 選 階 段 用 高 總 有 機(jī) 碳 （TOC） 的 低 質(zhì) 量 水， 則 在 中 試 時(shí) 將 會(huì) 出 現(xiàn) 與 小 試 產(chǎn) 品 的 偏 差. 反 之， 在 Ramp。D 階 段 若 使 用 比 生 產(chǎn) 用 水 質(zhì) 量 高 的 水， 則 在 生 產(chǎn) 時(shí) 會(huì) 出 現(xiàn) pH， 微 生 物， 穩(wěn) 定 性 數(shù) 據(jù) 或 雜 質(zhì) 等 參 數(shù) 的 不 穩(wěn) 此， 從 配 方 篩 選 到 正 式 生 產(chǎn)， 所 用 水 的 物 理， 化 學(xué) 和 微 生 物 的 標(biāo) 準(zhǔn) 應(yīng) 保 持 一 致. 包 裝 材 料 的 選 則若 為 防 制 藥， 應(yīng) 選 與 對(duì) 照 品 相 一 致 的 包 裝 材 料. 若 沒(méi) 有 相 應(yīng) 的 包 材， 軟 膠 囊 最 好 選 用 玻 璃 瓶， 或 HDPE 或 HDPP 熱 塑 料 的 包 裝 瓶, 或 雙 鋁 汽 泡 眼 包 裝. 對(duì) 包 材 的 要 求1 防 護(hù) 性 遮 光， 防 潮， 防 氧2 相 容 性包 材 與 藥 物 無(wú) 任 何 相 互 作 用3 安 全 性 包 材 應(yīng) 當(dāng) 安 全，并 符 合 法 定 要 求4 適 用 性適 合 于 該 產(chǎn) 品 的 包 裝， 便 于 機(jī) 械 化 操 作， 便 于 病 人 挾 帶5 性 能 可 靠 性符 合 所 有 的 指 標(biāo) 參 數(shù)， 符 合 藥 典 所 規(guī) 定 的 對(duì) 光 透 射 和 水 蒸 汽 穿 透 的 要 求 6 可 加 工 性 能 罐 裝， 密 封7 產(chǎn) 品 的 可 見(jiàn) 性8 價(jià) 格不 同 汽 泡 眼 包 材 阻 斷 水 蒸 汽 的 比 較材 料 水 蒸 汽 穿 透 率 (g/ m2/24 h)60mm PVC/ 45 mm 鋁 鉑 /25 mm 酰 胺 75 mm UltRx 3000/200 mm PVC 51 mm UltRx 2000/200 mm PVC 23 mm SupRx 900 /200 mm PVC 15 mm Rx160 / 200 mm PVC 15 mm Rx160 / 250 mm PVC 120 g/m2 PVDC/PVC 三 層 90 g/ m2/PVDC/PVC 三 層 60g/ m2 PVDC PVC 噴 膜 33 mm Alar Cx 130E/200 mm PVC 40 g/ m2 PVDC/ PVC 噴 膜 300 mm 聚 丙 烯 200 mm PVC 實(shí) 驗(yàn) 條 件： 38 度 和 90％RH. 光 透 射 實(shí) 驗(yàn)水 蒸 汽 穿 透 實(shí) 驗(yàn)包 材 在 使 用 前 應(yīng) 具 有 的 文 件 要 求1 生 產(chǎn) 廠 家 提 供 的 所 有 分 析 報(bào) 告， 技 術(shù) 標(biāo) 準(zhǔn) 和 檢 測(cè) 方 法2 本 公 司 QC 的 檢 查 報(bào) 告3 本 公 司 QA 對(duì) 包 材 生 產(chǎn) 廠 的 檢 查 報(bào) 告4 其它 與 藥 物 接 觸 的 材 料I 包 材 的 樹(shù) 脂 類 型， 塑 料 的 來(lái) 原II 所 用 的 色 素III 樹(shù) 脂 中 的 填 加 劑IV 瓶 蓋 中 的 墊 襯V 蓋 用 的 原 料VI 藥 棉VII 干 燥劑 配 方中 抗 氧 化 劑 用 量 的 優(yōu) 化如 果 藥 液 的 基 質(zhì) 為 油 酯， 油 酯 易 于 酸 敗，因 此 在 這 類 藥 液 中 常 加 入 抗 氧 化 劑 以 防 止 油 酯 的 酸 敗. 但 高 度 純 化 的 油 如 高 純 度 花 生 油 和 分 餾 柯 柯 油 則 需 少 量 的 抗 氧 化 劑. 將 抗 氧 化 劑 單 獨(dú) 或 混 合 一 起 用 于 配 方 中， 從 低 到 高 濃 度 配 成 不 同 的 配 方 溶 液， 然 后 將 藥 液 裝 進(jìn) 軟 膠 囊 中. 將 軟 膠 囊 包 裝 在HDPE 的 瓶 中， 置 于 40 度 和75％ RH 的 恒 溫 恒 濕 箱 中 3 個(gè) 月， 然 后 于 1， 2