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變更場(chǎng)地的可比性研究-以注射用重組人生長(zhǎng)激素為例-資料下載頁(yè)

2025-06-28 09:33本頁(yè)面
  

【正文】 兩個(gè)車(chē)間各取一批成品進(jìn)行了光照降解試驗(yàn),用鋁箔包裝作為暗對(duì)照,分別在第0、5和10天取樣檢測(cè)。檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)附件4。在4500LX光照10天,兩個(gè)車(chē)間的性狀、可見(jiàn)異物均符合規(guī)定,未發(fā)生顯著變化。表 17 光照試驗(yàn)的比較結(jié)果車(chē)間試驗(yàn)樣品酸堿度相關(guān)蛋白質(zhì)高分子蛋白質(zhì)含量測(cè)定原車(chē)間試驗(yàn)品177。%177。%%177。%%177。%暗對(duì)照177。%177。%%177。%%177。%新車(chē)間試驗(yàn)品177。%177。%%177。%%177。%暗對(duì)照177。%177。%%177。%%177。%和暗對(duì)照相比,兩個(gè)車(chē)間的酸堿度、高分子蛋白質(zhì)、含量均未發(fā)生顯著變化,相關(guān)蛋白有少許增長(zhǎng),兩個(gè)車(chē)間產(chǎn)品沒(méi)有顯著差異。 加速穩(wěn)定性成品6個(gè)月的加速穩(wěn)定性考察結(jié)果和老車(chē)間歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行了比較(見(jiàn)圖 8),可以得出如下結(jié)果:1) 性狀:所有批次在考察過(guò)程中均為無(wú)色澄清液體;鑒別、無(wú)菌、酸堿度及細(xì)菌內(nèi)毒素等指標(biāo)均符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。2) 相關(guān)蛋白含量均符合規(guī)定,兩個(gè)車(chē)間相關(guān)蛋白的增長(zhǎng)速率一致。3) 高分子蛋白質(zhì)在加速條件下,兩車(chē)間增長(zhǎng)速率一致。4) 蛋白含量的變化趨勢(shì)一致。圖 8兩個(gè)車(chē)間加速穩(wěn)定性試驗(yàn)比較 長(zhǎng)期穩(wěn)定性成品6個(gè)月的長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察結(jié)果和老車(chē)間歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行了比較,可以得出如下結(jié)果:1) 性狀:所有批次在考察過(guò)程中均為無(wú)色澄清液體;鑒別、無(wú)菌、酸堿度及細(xì)菌內(nèi)毒素等指標(biāo)均符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。2) 相關(guān)蛋白含量均符合規(guī)定,兩個(gè)車(chē)間相關(guān)蛋白的增長(zhǎng)速率一致。3) 兩車(chē)間高分子蛋白質(zhì)在6個(gè)月考察期基本穩(wěn)定。4) 兩車(chē)間在6個(gè)月的考察期蛋白含量穩(wěn)定。5) 表 18 兩個(gè)車(chē)間成品6個(gè)月長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)比較車(chē)間批次相關(guān)蛋白質(zhì)高分子蛋白質(zhì)含量 (標(biāo)示量%)均值SD均值SD均值SD原車(chē)間1%%%%%%2%%%%%%3%%%%%%新車(chē)間1%%%%%%2%%%%%%3%%%%%% 半成品的對(duì)比研究結(jié)果(4IU)規(guī)格的3批工藝驗(yàn)證半成品和制劑I車(chē)間相應(yīng)時(shí)間的3批同規(guī)格半成品(附件2)。兩個(gè)車(chē)間半成品的質(zhì)量均符合半成品的質(zhì)量要求,并且沒(méi)有顯著性差異。半成品的穩(wěn)定性研究結(jié)果顯示新車(chē)間半成品和老車(chē)間半成品穩(wěn)定性一致:在穩(wěn)定性研究時(shí)間內(nèi),性狀和內(nèi)毒素均沒(méi)有變化,單位時(shí)間內(nèi)酸堿度、高分子蛋白質(zhì)、相關(guān)蛋白質(zhì)的變化相同。兩個(gè)車(chē)間的半成品均非常穩(wěn)定,即使放置延長(zhǎng)至16個(gè)小時(shí),半成品的酸堿度、高分子蛋白質(zhì)、相關(guān)蛋白質(zhì)產(chǎn)生微量變化,均能符合半成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),兩個(gè)車(chē)間的半成品沒(méi)有顯著差異。第6章 可比性研究討論本文討論的注射用重組人生長(zhǎng)激素是在原址增建車(chē)間,屬于變更場(chǎng)地,變更場(chǎng)地前后產(chǎn)品進(jìn)行的可比性證明通常包括一系列連續(xù)過(guò)程,最開(kāi)始是產(chǎn)品質(zhì)量研究(部分研究或全面研究),必要時(shí),還需要通過(guò)非臨床研究、臨床研究和/或藥物警戒研究加以支持。通過(guò)上面的比較研究可以發(fā)現(xiàn),從產(chǎn)品的理化以及生物學(xué)活性檢測(cè)可以證明兩個(gè)車(chē)間的注射用重組人生長(zhǎng)激素產(chǎn)品質(zhì)量沒(méi)有差異,不會(huì)對(duì)產(chǎn)品的安全性和有效性產(chǎn)生不利影響。通過(guò)全面的工藝驗(yàn)證和比較,未發(fā)現(xiàn)兩個(gè)車(chē)間有顯著的差異。體內(nèi)生物活性檢測(cè)表明產(chǎn)品的活性也沒(méi)有顯著差異,因此認(rèn)為新車(chē)間的產(chǎn)品是安全、純凈、有效的,未改變體內(nèi)生物學(xué)活性。在注射用重組人生長(zhǎng)激素的比較研究中最重要的是對(duì)原來(lái)的產(chǎn)品工藝進(jìn)行詳細(xì)分析,分析變更的來(lái)源和潛在影響的評(píng)估。廠房的變更應(yīng)不改變產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)。廠房的設(shè)計(jì)可以滿足工藝要求,減少或消除產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響的因素。本次對(duì)于注射用重組人生長(zhǎng)激素證明前后產(chǎn)品質(zhì)量沒(méi)有差異,是基于以下幾個(gè)前提:l 重組人生長(zhǎng)激素的理化性質(zhì)以及體外/體內(nèi)生物活性都已采用先進(jìn)的方法進(jìn)行了明確表征。重組人生長(zhǎng)激素是大腸桿菌表達(dá)產(chǎn)品,沒(méi)有糖基化等后翻譯結(jié)構(gòu),它的一級(jí)、二級(jí)和三級(jí)結(jié)構(gòu)均有報(bào)道,采用目前國(guó)際上通用的一些檢測(cè)手段可以對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證,并可以和原產(chǎn)品進(jìn)行比較;其生物活性采用去腦垂體大鼠體重和脛骨法進(jìn)行檢測(cè),是比較成熟和認(rèn)可的通行方法。產(chǎn)品的其他理化性質(zhì)也均有合適的方法進(jìn)行表征。l 重組人生長(zhǎng)激素的菌種庫(kù)沒(méi)有變化。生物制品的起始物料對(duì)工藝雜質(zhì)和過(guò)程雜質(zhì)的類(lèi)型產(chǎn)生影響,由于來(lái)源于同一個(gè)起始物料,因此降低了未知雜質(zhì)引入的可能??梢酝ㄟ^(guò)比較新老車(chē)間過(guò)程中間體的質(zhì)量,來(lái)判斷工藝是否發(fā)生了不利于產(chǎn)品質(zhì)量的變化。l 在原址進(jìn)行擴(kuò)建,檢測(cè)、采購(gòu)和倉(cāng)儲(chǔ)沒(méi)有變化,在原有的質(zhì)量體系下,不涉及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法的轉(zhuǎn)移,兩者分析數(shù)據(jù)在同一個(gè)實(shí)驗(yàn)室的標(biāo)準(zhǔn)下得到的,避免了檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室不同而造成數(shù)據(jù)的偏差。本文比較用新車(chē)間20批原液和老車(chē)間進(jìn)行了質(zhì)量屬性的比較,比較了3批原液的穩(wěn)定性,證明兩者質(zhì)量的一致性。成品僅用3批新車(chē)間進(jìn)行了比較。藥品生產(chǎn)是一個(gè)持續(xù)的過(guò)程,對(duì)于新車(chē)間隨著生產(chǎn)的進(jìn)行需要更多批次的比較,證明目前的工藝是可以穩(wěn)定的得到符合規(guī)定的產(chǎn)品。本文以注射用重組人生長(zhǎng)激素為例對(duì)變更場(chǎng)地的可比研究進(jìn)行了探討,通過(guò)合理的可比性研究設(shè)計(jì)和研究結(jié)果可以證明新車(chē)間產(chǎn)品和原產(chǎn)品的可比性,車(chē)間也通過(guò)了新版GMP的認(rèn)證。這為國(guó)內(nèi)廠房變更提供了一個(gè)思路,在保持關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵質(zhì)量屬性不變的情況下進(jìn)行變更,通過(guò)變更前后工藝的比較可以證明兩者具有可比性。第7章 結(jié)論由于市場(chǎng)對(duì)于產(chǎn)品需求增大經(jīng)常導(dǎo)致了廠房變更。用生產(chǎn)注射用重組人生長(zhǎng)激素廠房變更為案例清楚表明:如果設(shè)計(jì)合理,在符合cGMP原則的理念的指導(dǎo)下,通過(guò)產(chǎn)品質(zhì)量放行標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行嚴(yán)格的比較學(xué)研究證明了在中國(guó)廠房變更的可實(shí)現(xiàn)性。 參考文獻(xiàn)[1] Jeannine S. 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