【正文】 架等。而細(xì)胞骨架（cytoskeleton）是指真核細(xì)胞的纖維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，其在維持細(xì)胞形態(tài)、承受外力、維持細(xì)胞內(nèi)部個(gè)部件的有序性工作方面起重要作用，還對(duì)細(xì)胞貼附、運(yùn)動(dòng)、內(nèi)吞、分裂等許多細(xì)胞功能具有重要作用。微絲是細(xì)胞骨架的主要組成結(jié)構(gòu)之一，其主要由肌動(dòng)蛋白（actin）構(gòu)成，和肌球蛋白（myosin，一種分子馬達(dá)蛋白）一起作用，使細(xì)胞運(yùn)動(dòng)。因此，肌動(dòng)蛋白對(duì)于癌細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移起著重要的作用。Bryan于1975年從海膽卵母細(xì)胞的胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)了一種結(jié)構(gòu)獨(dú)特、進(jìn)化保守的細(xì)胞骨架蛋白[1],隨后的研究發(fā)現(xiàn)，該蛋白能促進(jìn)活性細(xì)胞胞膜突起增加并增強(qiáng)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性能，因其能與Factin（F肌動(dòng)蛋白）緊密結(jié)合后，并穩(wěn)定成束，故將其命名為Fascin蛋白[2]，該基因于1994年從畸胎瘤中克隆，定位于染色體7q22[3]，人類fascin1基因?qū)儆贔ascins家族，其編碼的蛋白最初由Yamashiro Matsumra S等人從宮頸癌Hela細(xì)胞中提純出來(lái)的，分子量55kDa，strokes半徑32A，是單節(jié)顯性球蛋白[4]，是進(jìn)化保守的一種細(xì)胞內(nèi)骨架蛋白[6]，其后的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，其N端1150直徑的氨基酸殘基高度保守，fascin1蛋白第39位的絲氨酸為蛋白激酶C(PKC),FDG的磷酸化位點(diǎn),該位點(diǎn)的磷酸化可調(diào)節(jié) fascin1蛋白與F肌動(dòng)蛋白的結(jié)合活性，并將其組裝成平行排列的肌動(dòng)蛋白束[7],以及細(xì)胞膜表面狀偽足和微棘的形成[8]，而細(xì)胞的絲狀偽足和微絲與細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)、黏附以及細(xì)胞間信息交流有密切關(guān)系。脊椎動(dòng)物中，目前，已知有以下3種不同的形式：，即脊椎動(dòng)物fascin或fascin1(此種形式通常簡(jiǎn)稱為fascin)。(而此種形式56％與fascin1同源)，分布局限在視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞。,即fascin3(此種形式27％與fascin1同源)，表達(dá)主要分布在睪丸中。而人類fascin1，在正常成人組織中,主要表達(dá)在血管內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴組織的樹(shù)突狀細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞，以及皮膚、宮頸、食管等的復(fù)層鱗狀上皮的基底層細(xì)胞中。而在正常膽管、子宮、結(jié)腸、胃和胰腺等由單層柱狀上皮構(gòu)成的器官中，fascin1常為不表達(dá)。研究表明新生兒在出生后，fascin1的表達(dá)分布已經(jīng)與成年人相同，而在胚胎和胎兒發(fā)育階段，fascin1有其特殊的表達(dá)分布。相關(guān)研究證明在成人多種正常上皮組織中，fascin1不表達(dá)或者低表達(dá)。二．Fascin1與腫瘤的研究進(jìn)展1. Fascin1與消化道腫瘤Yamashiro等人研究發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞內(nèi)fascin1基因的表達(dá)上調(diào)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞膜突起增多，細(xì)胞間的接發(fā)生解離變化，與此同時(shí)，細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)也相應(yīng)增加8～17倍，表明fascin1直接通過(guò)細(xì)胞周圍的細(xì)胞微絲骨架重組來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞膜突起[12]。Jawhari等人[13]發(fā)現(xiàn)將fascin1基因轉(zhuǎn)染到分化程度高并且fascin1基因低表達(dá)的結(jié)直腸癌細(xì)胞系中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著fascin1基因表達(dá)水平的增加，細(xì)胞膜表面突起增多，細(xì)胞分化程度降低，細(xì)胞的增殖變得旺盛，肌動(dòng)蛋白骨架重新構(gòu)建，細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力增強(qiáng)，在三維基質(zhì)中細(xì)胞的侵襲能力增加25 倍等一系列改變，提示fascin1可能通過(guò)參與細(xì)胞突起的形成來(lái)促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移。Fascin在人正常胃黏膜上皮組織中不表達(dá)或低度陽(yáng)性表達(dá)，而其在腫瘤組織中表達(dá)水平卻上調(diào)，并且上調(diào)水平隨腫瘤浸潤(rùn)深度的增加而增高，有時(shí)，腫瘤邊緣反應(yīng)也會(huì)增加；而且fascin表達(dá)與漿膜層的浸潤(rùn)、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理組織學(xué)分級(jí)高低、臨床TNM分期及腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān)，而在同一病例中，fascin陽(yáng)性區(qū)域的Ki67細(xì)胞增殖指數(shù)比陰性區(qū)域高，fascin表達(dá)陽(yáng)性腫瘤者明顯比陰性的預(yù)后差，以上結(jié)果提示，fascin可能促進(jìn)胃癌的發(fā)生和發(fā)展，研究還證實(shí)了胃癌病人的fascin水平與患者的預(yù)后相關(guān)，fascin表達(dá)陽(yáng)性的患者，由于腫瘤細(xì)胞的侵襲及運(yùn)動(dòng)能力增強(qiáng)，這一部分病人腫瘤的局部浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率及腫瘤的復(fù)發(fā)率，明顯高于陰性患者，預(yù)后相對(duì)較差，可見(jiàn)，在胃癌惡性轉(zhuǎn)移過(guò)程中fascin的表達(dá)增高具有重要作用。因此臨床檢測(cè)胃癌組織中fascin的表達(dá)可成為判斷胃癌患者預(yù)后的有用指標(biāo)，并指導(dǎo)治療方案的制定[14]。Fascin1蛋白是一種肌動(dòng)蛋白成束蛋白，細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和粘附起著重要的作用,fascin1蛋白水平在正常上皮細(xì)胞低或檢測(cè)不到。然而，過(guò)度表達(dá)fascin1與腫瘤病理分級(jí)和不良預(yù)后密切相關(guān)。胃癌細(xì)胞系MKN45在穩(wěn)定轉(zhuǎn)染fascin1 干擾質(zhì)粒后, fascin1的表達(dá)水平明顯下降，與未轉(zhuǎn)染組和空白質(zhì)粒轉(zhuǎn)染組相比, fascin1 干擾質(zhì)粒轉(zhuǎn)染組的增殖能力明顯降低, 但細(xì)胞凋亡變化不明顯，結(jié)論表明fascin1的表達(dá)與胃癌細(xì)胞系MKN45 的增殖有關(guān), 而與細(xì)胞凋亡無(wú)明顯相關(guān)[15]。3. Fascin1與泌尿系統(tǒng)腫瘤Tong等人采用免疫組化法檢測(cè)fascin1蛋白在人正常移行上皮和膀胱良性病變組織中的表達(dá)，以及不同類型的尿路上皮癌的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)在正常移行上皮未檢測(cè)到fascin1。在囊性膀胱炎和腺性膀胱炎fascin1的表達(dá)沒(méi)有增加、腎源性腺瘤 、內(nèi)翻性乳頭狀瘤、和經(jīng)典的外生性乳頭狀瘤或在鄰近的移行上皮表達(dá)水平均沒(méi)有顯著的增加。隨著腫瘤浸潤(rùn)程度的加深，fascin1的表達(dá)水平也隨著升高，這些研究結(jié)果表明，fascin1的過(guò)表達(dá)與膀胱癌的侵襲性的增加有關(guān)聯(lián)[16]。4. Fascin1與鼻咽癌Wu等人研究發(fā)現(xiàn)鼻咽癌fascin1的表達(dá)整體與鼻咽癌患者的無(wú)病生存率呈負(fù)相關(guān),和腫瘤的惡性程度呈正相關(guān)，此外，采用siRNA干擾技術(shù)抑制內(nèi)源性fascin1在鼻咽癌細(xì)胞中的表達(dá)，能抑制鼻咽癌細(xì)胞的侵襲，并降低細(xì)胞的絲狀偽足和片狀偽足的形成。這些結(jié)果表明，fascin1對(duì)于鼻咽癌是一個(gè)獨(dú)立的生存預(yù)后指標(biāo)[17] 。 通過(guò)免疫組化技術(shù)研究fascin1與肺非小細(xì)胞肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM臨床分期的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，體外和體內(nèi)試驗(yàn)fascin1均能促進(jìn)A549細(xì)胞的遷移和侵襲，而對(duì)細(xì)胞的增殖沒(méi)有明顯的作用，fascin1在肺非小細(xì)胞肺癌的轉(zhuǎn)移的重要作用，其將來(lái)可能的成為預(yù)防非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移靶基因[18]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌中，fascin1在98%的鱗癌及78%的腺癌中表達(dá)上調(diào)，并且表達(dá)水平與腫瘤的病理分級(jí)和增殖指數(shù)密切相關(guān)，首次證實(shí)在高度侵襲性非小細(xì)胞肺癌中fascin1的表達(dá)上調(diào)，揭示了fascin1是非小細(xì)胞肺癌臨床不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19]。6. Fascin1與女性生殖系統(tǒng)腫瘤 近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明，在正常子宮組織中，fascin1不表達(dá)，而其在增生狀態(tài)的子宮內(nèi)膜中呈弱陽(yáng)性表達(dá)或者不表達(dá)，而在74％的子宮內(nèi)膜癌組織中有fascin1的表達(dá)，并且陽(yáng)性表達(dá)率、表達(dá)的強(qiáng)度均高于增生狀態(tài)的子宮內(nèi)膜組織；以上結(jié)果提示在子宮內(nèi)膜腫瘤發(fā)生的過(guò)程中，間質(zhì)中fascin1的表達(dá)水平降低,上皮組織中fascin1表達(dá)水平上調(diào),表明fascin1表達(dá)水平的變化在子宮內(nèi)膜腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展中具有重要生物學(xué)的意義[37]。通過(guò)檢測(cè)fascin1在奇異型子宮平滑肌瘤、子宮平滑肌肉瘤、惡性潛能未定的子宮平滑肌腫瘤的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，fascin1在平滑肌肉瘤中的表達(dá)較良性腫瘤明顯升高，揭示其可以作為鑒別子宮平滑肌肉瘤的一個(gè)可靠的免疫的標(biāo)記物[38]。Fascin1在多種上皮性腫瘤中存在異常表達(dá),并且其表達(dá)同腫瘤的轉(zhuǎn)移及侵襲存在密切的相關(guān)性[20]。Park SH等人研究表明，fascin1 siRNA轉(zhuǎn)染卵巢癌細(xì)胞系SKOV3和OVCAR3使用免疫印跡方法檢測(cè)fascin1表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)沉默fascin1的表達(dá)后，較未轉(zhuǎn)染細(xì)胞，被轉(zhuǎn)染細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)活力明顯下降，并顯著降低腫瘤細(xì)胞的增殖，遷移和侵襲能力；表明fascin1的表達(dá)是卵巢高級(jí)漿液性癌的一個(gè)潛在的預(yù)后不良的標(biāo)志，fascin1基因敲除后，能抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖和遷移，這表明fascin1將來(lái)可能在臨床上作為治療卵巢癌的靶基因[21]。在樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cell，DC)中，fascin1組成的樹(shù)突能介導(dǎo)T細(xì)胞間的相互作用[22]。 臨床中fascin1被廣泛應(yīng)用于作為DC有關(guān)的疾病的標(biāo)志物，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，fascin1在所有經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的RS細(xì)胞中呈彌漫性強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，fascin1能促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞向淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)移，其對(duì)于正常淋巴組織和腫瘤組織中樹(shù)突狀細(xì)胞的檢測(cè)是一個(gè)有效的標(biāo)記物，特別是RS細(xì)胞和霍奇金氏病的變種（除L和H型），在診斷困難的情況下，F(xiàn)ascin1可能有助于鑒別霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤[23]。 MicroRNA(miRNA)是在真核生物中發(fā)現(xiàn)的、能在基因轉(zhuǎn)錄后的水平調(diào)控基因表達(dá)，是一類由19–25個(gè)核苷酸組成的的內(nèi)源性非編碼的小分子RNA,可通過(guò)與靶mRNA的3′UTRs(非編碼區(qū)域)近乎完全互補(bǔ)結(jié)合而在轉(zhuǎn)錄后水平使其發(fā)生降解,或者與之不完全互補(bǔ)結(jié)合后，在翻譯水平抑制蛋白合成,從而在細(xì)胞增殖、分化、發(fā)育和凋亡等方面起著重要的作用【2430】。越來(lái)越多的研究證實(shí)，在多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)了miRNA的異常表達(dá),提示后者與腫瘤發(fā)生有關(guān),，多種miRNA能調(diào)控靶基因FSCN1的表達(dá)水平，在腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移中起作用。Masayuki等通過(guò)miRNA芯片表達(dá)譜分析及RTPCR驗(yàn)證 , miR145，miR133a在食管鱗狀細(xì)胞癌組織中表達(dá)水平和正常組織相比下調(diào)最明顯，這表明這兩種miRNA可能是的食管鱗癌的抑制基因。增殖和侵襲試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，miR145 、miR133a轉(zhuǎn)染的癌細(xì)胞株(TETETE1TE13)的增殖和侵襲能力顯著受抑制。預(yù)測(cè)軟件miRanda對(duì)它們的靶基因進(jìn)行分析，其中肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白（FSCN1）為其可能的靶基因，熒光酶素報(bào)告基因顯示FSCN1的3/UTR是miR14 5 、miR133a的真正靶點(diǎn)。FSCN1在食管鱗狀細(xì)胞癌組織中的表達(dá)水平明顯上調(diào)，高表達(dá)miR145/miR133a能抑制FSCN1的表達(dá)水平。并且證實(shí)了miR145 、miR133a能直接調(diào)控原癌基因FSCN1的表達(dá)，為食管鱗癌發(fā)生的可能機(jī)制提供了新的見(jiàn)解[31]。2012年Wu等人發(fā)現(xiàn)正常組織、乳腺良性病變、乳腺癌組織中，miR133a表達(dá)水平逐漸降低， miR133a表達(dá)水平的降低與乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，臨床分期，無(wú)復(fù)發(fā)生存率相關(guān)，miR133a轉(zhuǎn)染乳腺癌細(xì)胞系后，F(xiàn)SCN1蛋白和mRNA的表達(dá)水平明顯降低，熒光酶基因報(bào)告分析證實(shí)了FSCN1是miR133a作用的直接靶基因。miR133a表達(dá)水平與FSCN1表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)，miR133a表達(dá)下調(diào)，可通過(guò)與靶基因FSCN1 mRNA的3′UTRs(非編碼區(qū)域)近乎完全互補(bǔ)結(jié)合在轉(zhuǎn)錄后水平使其降解,或者與之不完全互補(bǔ)結(jié)合在翻譯水平抑制蛋白合成,減少FSCN1蛋白的表達(dá)，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖，侵襲和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移【32】 。miR1 45和miR133a在膀胱癌組織的表達(dá)水平顯著下調(diào)，原位雜交顯示miR1 4 5和miR133a表達(dá)顯著降低的腫瘤病變區(qū)FSCN1呈強(qiáng)陽(yáng)性。miR 145和miR133a分別轉(zhuǎn)染膀胱癌細(xì)胞T24和KK47后，可引起大量凋亡，表現(xiàn)為細(xì)胞增殖能力明顯受限。這些效應(yīng)可能是miR145和miR133a直接作用于其靶基因肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白FSCN1而產(chǎn)生的[33]。在促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移因素中，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子B(transforming growth factor beta，TGFβ1)是一個(gè)舉足輕重的分子，它與多種腫瘤的侵襲和惡性轉(zhuǎn)移的過(guò)程密切相關(guān)。國(guó)內(nèi)，F(xiàn)U等學(xué)者首次證實(shí)了fascinl基因在胃癌細(xì)胞MKN45中的表達(dá)水平TGFβ1調(diào)控，抑制fascinl基因表達(dá)后，TGFβ1 在促進(jìn)胃癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的能力明顯下降[34]。在食管癌細(xì)胞中，Sp1（特異性蛋白1）能與fascin1的啟動(dòng)子特異結(jié)合，SP1 過(guò)表達(dá)能使fascin蛋白的表達(dá)增強(qiáng)，相反，基因敲出沉默SP1的表達(dá)，fascin蛋白的表達(dá)受到抑制。特異性抑制劑ERK1／2，使得SP1的磷酸化水平降低，從而抑制FSCN1基因的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致fascin表達(dá)下調(diào)。這些數(shù)據(jù)表明，F(xiàn)SCN1轉(zhuǎn)錄水平可以受EGF／EGFR信號(hào)通路調(diào)節(jié)，而EGF(epidermal growth factor, 表皮生長(zhǎng)因子) 的表達(dá)能夠活化ERK1/2通路，可以作為一個(gè)可行的生物標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)EGFR抑制劑在癌癥治療的療效[35]。研究發(fā)現(xiàn)，在人類乳腺癌細(xì)胞系MDAMB435中的fascin 表達(dá)明顯增加, cerbB2基因具有酪氨酸蛋白激酶（PTK）活性，該基因的過(guò)表達(dá)能活化NFγB和啟動(dòng)因子TATA核心因子(TATA core foctor，TCF)進(jìn)而激活Fascin1基因的轉(zhuǎn)錄，使得Fascin1的表達(dá)上調(diào)，研究結(jié)果提示Fascin1的蛋白編碼產(chǎn)物可能是cerbB2基因在細(xì)胞骨架上作用的效應(yīng)蛋白[36]。因此，腫瘤中fascin 1基因的表達(dá)可能受多條途徑調(diào)節(jié)。然而，在胃癌的惡性浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移過(guò)程中，究竟通過(guò)哪些途徑調(diào)節(jié)fascin 1基因呈現(xiàn)上調(diào)表達(dá),目前尚不清楚，有待深入探究。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，人們對(duì)疾病的診治深入了分子水平，近年來(lái)靶基因受到了越來(lái)越多的關(guān)注，成為研究的熱點(diǎn)。而腫瘤的浸潤(rùn)和惡性轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的關(guān)鍵因素，多項(xiàng)研究提示fascin1具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的作用,fascin1蛋白的異常表達(dá)可能預(yù)示著患者的不良預(yù)后及低生存率。Fascin1有望成為多種腫瘤潛在生物學(xué)標(biāo)志物，為腫瘤的有效治療和預(yù)后判斷提供先進(jìn)的檢測(cè)技術(shù)，從而，更好的造福人類。