【正文】 情況討論確定是否需要3需要不需要不需要 基于風(fēng)險(xiǎn)確定驗(yàn)證策略示意圖 基于風(fēng)險(xiǎn)確定粉針線驗(yàn)證范圍和驗(yàn)證程度、屬于直接影響系統(tǒng)和間接影響系統(tǒng)的各個(gè)組成和影響因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定驗(yàn)證策略。下表是經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估所確定的粉針生產(chǎn)線驗(yàn)證策略表（）： 基于風(fēng)險(xiǎn)確定驗(yàn)證策略表系統(tǒng)類別輸入嚴(yán)重性發(fā)生頻率嚴(yán)重等級(jí)可檢測(cè)性風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí)設(shè)備/系統(tǒng)/工藝確認(rèn)或驗(yàn)證（適用“√”，不適用“N/A”）DQIQOQPQPV備注直接影響系統(tǒng)分裝機(jī)HM3H2√√√√N(yùn)/ADQ、IQ、OQ、PQ空氣凈化系統(tǒng)HM3H2√√√√N(yùn)/ADQ、IQ、OQ、PQ軋蓋機(jī)HM3H2√√√√N(yùn)/ADQ、IQ、OQ、PQ生產(chǎn)工藝HL2M2N/AN/AN/AN/A√無菌模擬灌裝試驗(yàn)，各產(chǎn)品工藝驗(yàn)證注射用水系統(tǒng)HL2H3√√√√N(yùn)/ADQ、IQ、OQ、PQ純蒸汽系統(tǒng)HL2H3√√√√N(yùn)/ADQ、IQ、OQ、PQ壓縮空氣系統(tǒng)HL2H3√√√√N(yùn)/ADQ、IQ、OQ、PQ隧道烘箱HL2H3√√√√N(yùn)/ADQ、IQ、OQ、PQ膠塞清洗滅菌柜HL2H3√√√√N(yùn)/ADQ、IQ、OQ、PQ器具滅菌柜HL2H3√√√√N(yùn)/ADQ、IQ、OQ、PQ直接影響系統(tǒng)干熱滅菌柜HL2H3√√√√N(yùn)/ADQ、IQ、OQ、PQ層流車HL2H3N/A√√√N(yùn)/ADQ、IQ、OQ、PQ粉針生產(chǎn)用潔凈廠房HL2H3√√N(yùn)/AN/AN/ADQ、IQ設(shè)備衛(wèi)生（和藥品直接接觸設(shè)備）HL2H3N/AN/AN/AN/A√直接接觸產(chǎn)品設(shè)備清潔驗(yàn)證EMSMM2H3√√√N(yùn)/AN/ADQ、IQ、OQ、PQ洗瓶機(jī)MM2H3√√√√N(yùn)/ADQ、IQ、OQ、PQ工衣滅菌柜MM2H3N/A√√√N(yùn)/AIQ、OQ、PQ鋁蓋滅菌柜MM2H3N/A√√√N(yùn)/AIQ、OQ、PQ層流傳遞窗（帶紫外燈）MM2H3N/A√N(yùn)/A√N(yùn)/AIQ、OQ、PQ燈檢設(shè)備MM2H3N/A√√N(yùn)/AN/AIQ、OQ貼標(biāo)機(jī)MM1H3N/A√√√N(yùn)/AIQ、OQ、PQ間接影響系統(tǒng)廠房衛(wèi)生HL2H3N/AN/AN/AN/A√廠房消毒效果；B/A級(jí)區(qū)清潔驗(yàn)證純化水系統(tǒng)MM2H3√√√√N(yùn)/ADQ、IQ、OQ、PQ間接影響系統(tǒng)中間產(chǎn)品儲(chǔ)存（非特殊條件儲(chǔ)存）HL2H3N/A√√√N(yùn)/AIQ、OQ、PQ人員衛(wèi)生MM2H3N/AN/AN/AN/A√更衣程序確認(rèn)洗衣機(jī)ML1H3N/AN/AN/AN/AN/A不需要進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證設(shè)備衛(wèi)生（不和藥品直接接觸設(shè)備）ML1H3N/AN/AN/AN/AN/A不需要進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證工業(yè)蒸汽系統(tǒng)ML1H3N/AN/AN/AN/AN/A不需要進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證傳遞窗LM1H3N/AN/AN/AN/AN/A不需要進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證物料衛(wèi)生LM1H3N/AN/AN/AN/AN/A不需要進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證干衣機(jī)LL1H3N/AN/AN/AN/AN/A不需要進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證無影響系統(tǒng)　設(shè)備衛(wèi)生（生產(chǎn)輔助設(shè)備）——————————不需要進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證外包裝設(shè)備——————————不需要進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證消防系統(tǒng)——————————不需要進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證從上表可以看出，風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)不同，需要進(jìn)行的驗(yàn)證項(xiàng)目如DQ、IQ、OQ和PQ是不同的：風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)高，就需要進(jìn)行全面和嚴(yán)格的驗(yàn)證；風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)低，則只需要進(jìn)行部分的確認(rèn)就可以達(dá)到預(yù)期的目的。對(duì)于具體某項(xiàng)驗(yàn)證，其驗(yàn)證嚴(yán)格程度還能夠在對(duì)該設(shè)備或工藝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的過程中確認(rèn)出來。例如： 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定驗(yàn)證程度示例表序號(hào)系統(tǒng)\功能高風(fēng)險(xiǎn)中風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)1系統(tǒng)類別直接影響系統(tǒng)間接影響系統(tǒng)無影響系統(tǒng)需要進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證可能需要進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證，視情況討論確定不需要進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證；按規(guī)范執(zhí)行即可。2設(shè)備如：分裝機(jī)如：貼標(biāo)機(jī)如：外包裝設(shè)備DQ、IQ、OQ、PQIQ、OQ、PQ不需要進(jìn)行確認(rèn)3潔凈室如：A\B級(jí)區(qū)域如：C級(jí)、D級(jí)潔凈區(qū)域如：外包裝區(qū)域1. 潔凈度標(biāo)準(zhǔn)要求（）高，對(duì)應(yīng)ISO5；2. 靜態(tài)和動(dòng)態(tài)測(cè)試環(huán)境潔凈度；3. A級(jí)區(qū)需要進(jìn)行風(fēng)速測(cè)試，要求層流；4. 靜態(tài)和動(dòng)態(tài)氣流測(cè)試；5. 全程監(jiān)測(cè)環(huán)境潔凈度（塵埃粒子、沉降菌/浮游菌、表面微生物），靜態(tài)測(cè)試時(shí)，塵埃粒子測(cè)試取樣量要求達(dá)到1m3；采樣點(diǎn)相對(duì)密集；6. 至少每半年確認(rèn)一次；1. 潔凈度標(biāo)準(zhǔn)要求（）相對(duì)低，對(duì)應(yīng)ISOISO8；2. 靜態(tài)和動(dòng)態(tài)測(cè)試環(huán)境潔凈度，D級(jí)區(qū)動(dòng)態(tài)塵埃粒子標(biāo)準(zhǔn)沒作規(guī)定；3. 部分區(qū)域氣流測(cè)試；4. 檢測(cè)頻次較低；監(jiān)測(cè)環(huán)境潔凈度：塵埃粒子、沉降菌/浮游菌、表面微生物（部分）1. 生產(chǎn)控制區(qū)，對(duì)潔凈度沒有特別要求；2. 不需要進(jìn)行監(jiān)控和確認(rèn)；3. 日常維護(hù)。4溫度控制如：器具滅菌柜滅菌腔室溫度傳感器如：潔凈室溫度如：工作環(huán)境溫度監(jiān)測(cè)用溫度計(jì)1. 溫度傳感器定期進(jìn)行校準(zhǔn)；2. 驗(yàn)證中進(jìn)行確認(rèn)（超出上限、低于下限和正常運(yùn)行溫度點(diǎn)等進(jìn)行校準(zhǔn)），精度應(yīng)達(dá)到177。證中進(jìn)℃；3. 試驗(yàn)前后對(duì)標(biāo)準(zhǔn)溫度系統(tǒng)進(jìn)行校準(zhǔn)；4. 全程實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)溫度，實(shí)時(shí)打印溫度曲線圖；5. 低溫和高溫報(bào)警或終止滅菌程序確認(rèn)；1. 溫度計(jì)定期進(jìn)行校準(zhǔn)；2. 確認(rèn)溫度計(jì)校準(zhǔn)情況，精度達(dá)到177。認(rèn)℃；3. 每天檢測(cè)溫度，部分區(qū)域如分裝區(qū)，如果產(chǎn)品對(duì)溫度和濕度比較敏感，則需要全程監(jiān)測(cè)溫度。1. 溫度計(jì)定期檢查即可；2. 不需要進(jìn)行確認(rèn)。 潔凈度標(biāo)準(zhǔn)匯總表1. 塵埃粒子標(biāo)準(zhǔn)美國USP [11]澳大利亞TGA cGMP2002年8月16日EU GMP附錄I 2008年3月[12] 中國GMP附錄I 2011年3月[1]美國FDA cGMP[4]2004年9月ISO [13]1999年9月潔凈級(jí)別未注明測(cè)試狀態(tài)最大允許數(shù)個(gè)/m3潔凈級(jí)別靜態(tài)測(cè)試狀態(tài)最大允許數(shù)個(gè)/m3動(dòng)態(tài)測(cè)試狀態(tài)最大允許數(shù)個(gè)/m3潔凈級(jí)別靜態(tài)測(cè)試狀態(tài)最大允許數(shù)個(gè)/m3動(dòng)態(tài)測(cè)試狀態(tài)最大允許數(shù)個(gè)/m3潔凈級(jí)別動(dòng)態(tài)測(cè)試狀態(tài)最大允許數(shù)個(gè)/m3潔凈級(jí)別空態(tài)、靜態(tài)或動(dòng)態(tài)測(cè)試最大允許數(shù)個(gè)/m3≥m、靜μm≥m、靜μm≥m、靜態(tài)或≥m、靜態(tài)或≥m、靜態(tài)或≥m、靜態(tài)或≥m、靜μm≥m、靜μm≥m、靜μm≥m、靜μm≥m、靜態(tài)或≥m、靜態(tài)或≥m、靜μm≥m、靜μm3530A3500035000A3520203520201003520535202935300283B3500035002000B3520293520002900100035200635202933530002830C3500002000350000020000C35200029003520000290001000035200073520002930353000028300D350000020000不作規(guī)定不作規(guī)定D352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定1000003520008352000029300待續(xù)。：2. 潔凈區(qū)浮游菌、沉降菌、風(fēng)速、表面微生物、壓差的標(biāo)準(zhǔn)浮游菌沉降菌風(fēng)速表面微生物EU GMP附錄I[12] 2008年3月澳大利亞TGA cGMP2002年8月16日中國GMP附錄I[1] 2011年3月美國FDA cGMP[4]2004年9月美國USP [11] EU GMP附錄I[12]2008年3月澳大利亞TGA cGMP2002年8月16日中國GMP附錄I[1]2011年3月美國FDA cGMP[4]2004年9月中國GMP附錄I[1] 2011年3月EU GMP附錄I[12] 2008年3月美國FDA cGMP[4]2004年9月ISO146442[13]EU GMP附錄I[12] 2008年3月中國GMP附錄I[1]2011年3月潔凈級(jí)別CFU/m3潔凈級(jí)別CFU/m3潔凈級(jí)別CFU/m3潔凈級(jí)別cfu /4小時(shí)（f90mm）潔凈級(jí)別cfu/4小時(shí)（f90mm）m/sm/scfu/碟接觸碟f55mmcfu/手套A＜1100＜1≤3A＜1100＜1＞＜1＜1 B≤.21000≤0B≤1000≤0＞55C≤.2010000≤00≤5.C≤5.10000≤025D≤00100000≤000≤D≤100000≤0050按以上風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估程序和方法在確定驗(yàn)證范圍和驗(yàn)證策略過程中，我們還需要注意系統(tǒng)的復(fù)雜性、新穎性。如燈檢設(shè)備和工衣滅菌柜，兩臺(tái)設(shè)備都是直接影響系統(tǒng)，評(píng)估出的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)也是相同的。但是燈檢設(shè)備結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，工衣滅菌柜結(jié)構(gòu)相對(duì)復(fù)雜，工衣滅菌柜需要進(jìn)行IQ、OQ和PQ，但是燈檢設(shè)備進(jìn)行IQ、OQ就可以滿足生產(chǎn)和質(zhì)量控制要求了。也就是說同樣的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，因設(shè)備結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度不同，對(duì)應(yīng)的需要的驗(yàn)證程度和驗(yàn)證項(xiàng)目也會(huì)有所不同。還有一種情況是假設(shè)有兩臺(tái)粉針分裝使用的分裝機(jī)，其功能均是用于粉針的分裝，其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響風(fēng)險(xiǎn)程度類似的。但是如果一臺(tái)是在行業(yè)內(nèi)或車間使用了多年的設(shè)備，對(duì)其結(jié)構(gòu)，性能、技術(shù)等都很熟悉和了解；另一臺(tái)則是較新型的分裝機(jī)，在行業(yè)內(nèi)屬于新近使用，在車間也是首次安裝和使用，其結(jié)構(gòu)和以往所用的設(shè)備有很大區(qū)別，還配置有自動(dòng)化控制系統(tǒng)，那么這兩臺(tái)設(shè)備的驗(yàn)證程度的要求和驗(yàn)證項(xiàng)目自然會(huì)有所不同。 驗(yàn)證結(jié)果按以上基于風(fēng)險(xiǎn)確定的驗(yàn)證范圍和驗(yàn)證程度對(duì)粉針生產(chǎn)線的設(shè)施、設(shè)備和工藝等進(jìn)行了驗(yàn)證，結(jié)果該生產(chǎn)線的產(chǎn)品按確認(rèn)的工藝生產(chǎn)出來的三批驗(yàn)證批產(chǎn)品無菌及其他質(zhì)量指標(biāo)均符合要求，產(chǎn)品加速穩(wěn)定性考察6個(gè)月和長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察半年（至2013年1月）均質(zhì)量穩(wěn)定。該生產(chǎn)線于2012年10月通過SFDA2010年版GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查。工藝驗(yàn)證結(jié)果如下表所示： 粉針工藝驗(yàn)證結(jié)果匯總表序號(hào)驗(yàn)證結(jié)果1工藝驗(yàn)證前確認(rèn)驗(yàn)證物料和批次的確認(rèn)對(duì)工藝驗(yàn)證批所用原輔料、內(nèi)包材的規(guī)格、品質(zhì)狀態(tài)進(jìn)行確認(rèn)，結(jié)果符合要求。設(shè)備確認(rèn)對(duì)所有設(shè)備和生產(chǎn)控制系統(tǒng)的驗(yàn)證狀態(tài)進(jìn)行確認(rèn)，所有設(shè)備和生產(chǎn)控制系統(tǒng)的經(jīng)過確認(rèn)或驗(yàn)證，結(jié)果符合要求。公用系統(tǒng)確認(rèn)對(duì)各公用系統(tǒng)的驗(yàn)證狀態(tài)進(jìn)行確認(rèn)，所有公用系統(tǒng)（水、氣、汽）滿足預(yù)期使用要求，各公用系統(tǒng)可以提供質(zhì)量合格的介質(zhì)。分析方法確認(rèn)對(duì)分析方法的驗(yàn)證狀態(tài)進(jìn)行確認(rèn)，所有本驗(yàn)證過程中所使用的分析方法已經(jīng)過了驗(yàn)證或確認(rèn)。設(shè)備清潔確認(rèn)對(duì)所使用的每臺(tái)設(shè)備清潔狀態(tài)進(jìn)行確認(rèn)，所有設(shè)備清潔狀態(tài)均符合要求。相關(guān)文檔確認(rèn)對(duì)已經(jīng)建立、修訂或升版的設(shè)備和工藝的SOPs、工藝規(guī)程以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的版本號(hào)以及生效日期進(jìn)行確認(rèn)，結(jié)果所有相關(guān)文件均處于被批準(zhǔn)生效狀態(tài)。人員培訓(xùn)確認(rèn)所有參與本方案實(shí)施的人員，均對(duì)本方案和相關(guān)方法及相關(guān)SOP進(jìn)行了培訓(xùn)，所有培訓(xùn)都記錄歸檔。2工藝驗(yàn)證過程中環(huán)境監(jiān)測(cè)在工藝驗(yàn)證過程中，按方案對(duì)環(huán)境潔凈度進(jìn)行監(jiān)控。監(jiān)控關(guān)鍵區(qū)域溫濕度、壓差、塵埃粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物，其中塵埃粒子采用EMS全程監(jiān)測(cè)。環(huán)境監(jiān)測(cè)的結(jié)果符合規(guī)定，相關(guān)監(jiān)測(cè)報(bào)告已附入報(bào)告中，在該項(xiàng)目實(shí)施過程中沒有出現(xiàn)偏差。