【導(dǎo)讀】檢驗為主的質(zhì)量管理方法。根據(jù)歷史文獻記載，我國早在。2400多年以前，就已有了青銅制刀槍武器的質(zhì)量檢驗制度。質(zhì)量管理從誕生至今主要經(jīng)因了以下三個發(fā)展階段。２０世紀(jì)３０年代末以前，是質(zhì)量管理的初級階段。主要特點是以事后檢驗為主體。２０世紀(jì)初美國泰勒提出科學(xué)管理理論，物是美國的費根堡姆與朱蘭等。又稱為“戴明環(huán)”。PDCA的含義如下：P--計劃；

　　

【正文】 質(zhì)量 (1)在管理方面 操作室清掃和設(shè)備清潔標(biāo)準(zhǔn)的制訂及實施；對生產(chǎn)人員進行嚴(yán)格的衛(wèi)生教育；操作人員定期進行健康檢查，以防止生產(chǎn)人員帶有病菌病毒而污染藥品；限制非生產(chǎn)人員進入工作間等。 (2)在裝備方面 防止粉塵對藥品的污染，要有相應(yīng)的機械設(shè)備 (空調(diào)凈化系統(tǒng)等 )；操作室專用化；操作室的天花板、 40 地面、墻壁等的結(jié)構(gòu)應(yīng)保證清掃容易；對潔凈操作區(qū)要定期進行微粒檢查和浮游菌、沉降菌的檢查，并定期滅菌等。 保證高質(zhì)量產(chǎn)品的質(zhì)量管理體系 (1)在管理方面 例如，質(zhì)量管理部門獨立行使質(zhì)量管理職責(zé)；機械設(shè)備、工具、量具定期維修校正；檢查生產(chǎn)工序各階段的質(zhì)量，包括工程檢查；有計劃的合理的質(zhì)量控制，包括質(zhì)量管理實施計劃、試驗方案、技術(shù)改造、質(zhì)量攻關(guān)等；對設(shè)備、設(shè)施、過程等進行驗證和定期再驗證；根據(jù)生產(chǎn)過程作好記錄并保存記錄；在適當(dāng)條件下保存質(zhì)量檢查留下的樣品；收集消費者對藥品投訴的情報信息以隨時完善生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理等。 (2)在裝備方面 例如，操作室和機械設(shè) 備的合理配備，采用先進的設(shè)備及合理的工藝布局；為保證質(zhì)量管理的實施，配備必要的實驗、檢驗設(shè)備和工具等。 二、 GMP 的十項基本原則 原則 1：明確各崗位人員的工作職責(zé)并通過學(xué)習(xí)和培訓(xùn)不斷提高各級人員的素質(zhì)。 GMP 要求每一崗位的人員都能勝任自己的工作。作為一個制藥人，我們每一個人都應(yīng)該自問：我們能否勝任所承擔(dān)的工作？我們是否具備了所在崗位應(yīng)具備的知識和技能？我們能否保證第一次就能把工作做好、每一次都能做好？ 所以，我們每一名制藥行業(yè)的員工都應(yīng)明確自己的工作 41 職責(zé)，掌握在自己的崗位上 “應(yīng)知應(yīng)會 ”的內(nèi)容。同時，制藥技 術(shù)和崗位的要求是不斷發(fā)展的，需要不斷地自我學(xué)習(xí)和參加培訓(xùn)，以全面提高自身素質(zhì)。 GMP 需要象我們這樣的稱職的員工： 知道怎樣在第一次就把事情做好；知道怎樣每一次都能把事情做好！ 作為 QA 這樣一個在質(zhì)量體系中舉足輕重的角色，更應(yīng)該從嚴(yán)要求自己，做好自己的本職工作，使我們的質(zhì)量體系高效運轉(zhuǎn)、不斷提高。 原則 2：在廠房、設(shè)施和設(shè)備的設(shè)計和建造過程中，充分考慮生產(chǎn)能力、產(chǎn)品質(zhì)量和員工的身心健康。 GMP 的核心思想就是：產(chǎn)品的質(zhì)量是設(shè)計和生產(chǎn)出來的，而不是檢驗和檢查出來的。高標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)計是保證產(chǎn)品質(zhì)量的前提。 廠房設(shè)施、 設(shè)備設(shè)計、建造應(yīng)滿足的條件：生產(chǎn)能力、產(chǎn)品質(zhì)量、員工安全和身心健康等。 廠房設(shè)施、設(shè)備設(shè)計、建造應(yīng)考慮的因素：提供充足的操作空間、建立合理的生產(chǎn)工藝流程、控制內(nèi)部環(huán)境、設(shè)備的設(shè)計、選型等。 對于一個已經(jīng)建成投產(chǎn)的公司來說，設(shè)備、設(shè)施的設(shè)計選型已經(jīng)完成，所以，在這里不再做進一步的展開。 原則 3：對設(shè)施和設(shè)備進行適當(dāng)?shù)木S護，以保證始終處于良好的狀態(tài)。 42 良好的設(shè)備（設(shè)施）狀態(tài)是保證生產(chǎn)出質(zhì)量均一的產(chǎn)品的前提，廠房、設(shè)施、設(shè)備維護保養(yǎng)不當(dāng)可能造成嚴(yán)重的后果，如：引起產(chǎn)品返工、報廢、不能出廠、投訴、退貨、收回以及可能 的法律糾紛、對企業(yè)形象的影響等。所以，建立廠房和設(shè)備的維護保養(yǎng)計劃并認(rèn)真實施是非常重要的。 應(yīng)制定書面規(guī)程，明確每一臺設(shè)備的檢查和維護保養(yǎng)項目、周期、部位、方法、標(biāo)準(zhǔn)等。并做好維護保養(yǎng)記錄：每臺關(guān)鍵設(shè)備均應(yīng)有使用記錄、清潔記錄、維護保養(yǎng)記錄、潤滑記錄等。在出現(xiàn)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的異常情況時，應(yīng)在開始生產(chǎn)操作前采取應(yīng)急處理措施。 原則 4：將清潔工作作為日常的習(xí)慣，防止產(chǎn)品污染。 GMP 的目標(biāo)要素中防止對產(chǎn)品的污染是很重要的一部分，而清潔是防止產(chǎn)品污染的最有效措施之一。藥品生產(chǎn)對清潔工作的重視和清潔工作的挑戰(zhàn)是永 無止境的。清潔工作作為 GMP 生活方式的一部分。清潔工作的主要內(nèi)容包括：建立清潔的標(biāo)準(zhǔn)和清潔的書面程序，保持良好的個人衛(wèi)生習(xí)慣，進入生產(chǎn)區(qū)（尤其是潔凈區(qū)）應(yīng)按規(guī)定洗手、更衣、清潔消毒，患病應(yīng)報告休養(yǎng)防止對藥品生產(chǎn)產(chǎn)生不良影響，嚴(yán)格遵守書面的清潔規(guī)程，及時、準(zhǔn)確記錄清潔工作，發(fā)現(xiàn)任何可能造成產(chǎn)品污染的情況及時報告，采取必要的措施，防止鼠蟲的進入，定期檢查水處理系統(tǒng)和空氣凈化系統(tǒng)，對生產(chǎn)廢棄物進行妥善處理，對生產(chǎn)設(shè)備進行徹底的清潔等。 43 原則 5：開展驗證工作，證明系統(tǒng)的有效性、正確性和可靠性。 驗證的定義是：證明藥 品生產(chǎn)的過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。 從驗證的定義可以看出，驗證是一種有組織的活動。通過驗證可以證明藥品生產(chǎn)的過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達到預(yù)期結(jié)果。通過驗證可以保證我們的生產(chǎn)過程能夠始終符合預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn)的要求。 GMP 要求，藥品生產(chǎn)的每一個系統(tǒng)或過程均須通過驗證，只有這樣，我們才有充分的自信保證生產(chǎn)的產(chǎn)品的質(zhì)量能夠始終如一地符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。而為了保持這種自信，我們就必須嚴(yán)格遵守經(jīng)過驗證的書面程序。只有經(jīng)過驗證的過程，產(chǎn)生的記錄才有意義。 驗證主要包括： 空氣凈化系統(tǒng)驗證、工藝用水系統(tǒng)驗證、主要工藝設(shè)備驗證、滅菌設(shè)備驗證、設(shè)備清洗驗證藥液濾過及灌封 (分裝 )系統(tǒng)驗證、檢驗儀器驗證、主要原輔材料變更驗證、生產(chǎn)工藝及其變更驗證、設(shè)備清潔驗證、檢驗方法驗證等。 原則 ，為取得始終如一的結(jié)果提供準(zhǔn)確的行為指導(dǎo) —— 寫好要做的 我們的生活由程序控制著。例如：每天早晨起床的程序以及我們進入生產(chǎn)區(qū)的程序。日常生活和工作中所遵循的程 44 序的主要區(qū)別在于是否形成書面文件。 GMP 的核心是為生產(chǎn)和質(zhì)量管理的每一項操作（或工作）建立書面程序。 書面程序是保證符合 GMP 要求、 操作（或工作）過程可控、結(jié)果一致的第一步，可以控制藥品的生產(chǎn)和質(zhì)量管理過程，將污染、混淆和差錯的可能降至最低。 書面程序有六大功能：標(biāo)準(zhǔn)化 ——規(guī)范行為；操作指示——新工作的培訓(xùn)教材及操作指示；操作參考 ——查閱；控制 ——檢查與評價；審核 ——歷史審核；歸檔 ——證據(jù)，追溯。 那么，起草書面程序應(yīng)注意哪些呢？首先應(yīng)保證其清晰、準(zhǔn)確、易懂、有邏輯性，可以先描繪出操作（或工作）的流程，應(yīng)該使用執(zhí)行者能夠理解的語言，還可以用圖表等加強印象、注重包裝等。最重要的是保證書面程序的可靠性和可操作性。 原則 ， 以防止污染、混淆和差錯—— 做好所寫的 制定出完善的書面程序后，保證實施就成了最關(guān)鍵的內(nèi)容了。認(rèn)真遵守書面程序的每一步要求是確保生產(chǎn)操作符合GMP 要求的最有效途徑。 書面程序的執(zhí)行過程中往往會發(fā)現(xiàn)一些 “捷徑 ”，那么，如何來對待這些所謂的 “捷徑 ”呢？ 首先，因為編制過程中的局限，書面程序中提供的方法 45 可能并不是最佳或最有效的。有經(jīng)驗的員工，可能會發(fā)現(xiàn)看起來節(jié)省時間、節(jié)約成本或操作更簡單的方法。 其次，許多看起來是捷徑的方法，潛伏著缺陷，長遠看來可能會讓我們付出代價。嚴(yán)格按 GMP 要求制定的書面程序的每一步操作都有其 特定的目的和含義，或許對當(dāng)前的操作并無意義，但可能是對其它操作的準(zhǔn)備、檢查或復(fù)核。 如果確實有很好的想法或操作方法可以改進操作（或工作），應(yīng)向主管報告，由經(jīng)過授權(quán)的人員，對變更或改進進行評價。如果經(jīng)證明確實是很好、有效的方法，那么可以批準(zhǔn)對書面程序進行修訂。沒有部門主管和質(zhì)量部門的批準(zhǔn)，我們的操作不能與書面程序有任何偏離。 我們每一個制藥員工都應(yīng)牢記：書面程序是保證產(chǎn)品質(zhì)量的最有用的工具；書面程序是經(jīng)慎重考慮或驗證后產(chǎn)生的標(biāo)準(zhǔn)文件，可以幫助我們獲得始終如一的工作質(zhì)量；書面程序?qū)τ薪?jīng)驗的員工和新員工同樣重要； 書面程序是使我們的行為符合 GMP 要求的保證。 作為一個 QA 人員，最基本的職責(zé)就是評審過程和產(chǎn)品的質(zhì)量，特別要保證過程被正確執(zhí)行，通過保證過程質(zhì)量來保證產(chǎn)品質(zhì)量。而書面程序則是我們評價的標(biāo)準(zhǔn)和依據(jù)。 原則 8：對操作或工作及時、準(zhǔn)確地記錄歸檔，以保證可追溯性，符合 GMP 要求 —— 記好所做的 記錄是將已經(jīng)發(fā)生的事件或已知事實文檔化并妥善保 46 存。對于一個藥品生產(chǎn)企業(yè)來說，完善的記錄是 GMP 的基本要求。 記錄的作用主要體現(xiàn)在以下幾個方面：記錄是國家藥品監(jiān)督管理部門的檢查內(nèi)容；記錄是質(zhì)量問題或用戶投訴發(fā)生時調(diào)查的依據(jù)；保存 準(zhǔn)確的記錄也是一種良好的工作習(xí)慣。 記錄主要包括：物料管理的記錄；廠房設(shè)施、設(shè)備管理與操作記錄；生產(chǎn)操作與管理記錄；質(zhì)量管理與檢驗、檢查記錄；銷售記錄；人員培訓(xùn)、健康檢查記錄等。 GMP 對記錄的基本要求包括：企業(yè)須建立記錄的管理規(guī)程；操作（或工作）完成后應(yīng)及時、準(zhǔn)確地記錄；應(yīng)字跡清晰、內(nèi)容真實、數(shù)據(jù)完整；應(yīng)由操作人員親自記錄并簽名；過程中的任何偏差均應(yīng)及時報告、處理和記錄；應(yīng)實時記錄，邊做邊記，不能寫回憶錄或提前記錄。 原則 ，將質(zhì)量建立在產(chǎn)品生產(chǎn)過程中。 我們產(chǎn)品的缺陷通常是 由污染、混淆和差錯引起的。實施 GMP 的目的就是通過過程控制，防止污染、混淆和差錯，保證產(chǎn)品質(zhì)量。 控制應(yīng)包括產(chǎn)品形成的各個環(huán)節(jié)，主要包括： 物料的控制：采購控制；儲存控制；檢驗控制。 設(shè)施設(shè)備控制：設(shè)計建造控制、驗證、使用與維護保養(yǎng)控制。 47 生產(chǎn)過程控制：書面程序；原始記錄；工藝參數(shù)；工藝衛(wèi)生；獨立復(fù)核；包裝貼簽控制；清潔清場。 檢驗過程控制 成品儲存和銷售控制：出廠前的檢驗與審核；儲存控制；銷售記錄。 售后服務(wù)。 QA/QC 只能檢驗或檢查產(chǎn)品質(zhì)量，只能確認(rèn)被檢查產(chǎn)品是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求， 而產(chǎn)品質(zhì)量是在生產(chǎn)過程中形成的。企業(yè)的每一位員工都對產(chǎn)品質(zhì)量有直接的影響。所以，我們每一名員工都要保證自己所負(fù)責(zé)的過程是被嚴(yán)格控制的，這正是 GMP 及全面質(zhì)量管理的核心所在。 原則 10：定期進行有計劃的自檢。 自檢指藥品生產(chǎn)企業(yè)按照 GMP 要求對藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理進行的檢查。 GMP 要求藥品生產(chǎn)企業(yè)必須定期進行自檢，以確認(rèn)藥品生產(chǎn)各環(huán)節(jié)的規(guī)定是否為各級人員所遵循，評價藥品生產(chǎn)質(zhì)量情況，發(fā)現(xiàn)缺陷，糾正偏差，從而確保產(chǎn)品質(zhì)量安全、均一、穩(wěn)定、有效。 自檢主要包括以下步驟： 建立自檢的書面程序，規(guī)定自檢的項目和標(biāo)準(zhǔn) ，定期組織自檢。 自檢完成后，作出自檢報告： 自檢結(jié)果 48 評價結(jié)論 改進措施及建議 在我們的日常工作中，應(yīng)切實的將自檢落到實處，例如：我是否接受了必要的教育、培訓(xùn)和技能訓(xùn)練，能夠勝任本崗位的工作？我是否掌握了本崗位的 “應(yīng)知應(yīng)會 ”？是否理解在產(chǎn)品質(zhì)量中應(yīng)承擔(dān)的責(zé)任？我能否第一次就把事情做好，每一次都能把事情做好？我是否按記錄的要求及時、準(zhǔn)確地記錄？執(zhí)行的書面程序能否對我的工作給予明確的指導(dǎo)？我是否能夠理解書面程序？能否嚴(yán)格遵守？我是否對執(zhí)行的書面程序定期進行檢查，保證其準(zhǔn)確性和有效性？發(fā)現(xiàn)捷徑或 更好的操作方法時，我是怎樣處理的？個人衛(wèi)生是否符合要求？是否按要求更衣？設(shè)備、容器、用具是否按書面程序清潔？保證處于隨時可用的狀態(tài)？發(fā)現(xiàn)可能污染產(chǎn)品的異常情況是否立即報告？是否通過控制內(nèi)部環(huán)境減少污染、混淆和差錯發(fā)生的機會？是否按書面規(guī)程對設(shè)備進行檢查、維護和保養(yǎng)？是否按要求記錄設(shè)備的使用、清潔、維護保養(yǎng)和潤滑情況？發(fā)現(xiàn)異常情況是否報告主管？等等。 只有我們每一個人都按照規(guī)范要求履行好自己的職責(zé)，才能保證我們最終生產(chǎn)出來的產(chǎn)品是符合標(biāo)準(zhǔn)要求的、經(jīng)得起市場考驗的產(chǎn)品。 附： GMP 十七項基本原則 在不同的資料中， 提到了另一種總結(jié)方式，將 GMP 的 49 基本原則歸納為十七條，在這里列在后面供參考學(xué)習(xí)，不再做詳細(xì)的解釋。 (1)藥品生產(chǎn)企業(yè)必須有足夠的資歷合格的與生產(chǎn)的藥品相適應(yīng)的技術(shù)人員承擔(dān)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理，并清楚地了解自己的職責(zé)； (2)操作者應(yīng)進行培訓(xùn)，以便正確地按照規(guī)程操作； (3)應(yīng)保證產(chǎn)品采用批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行生產(chǎn)和控制； (4)應(yīng)按每批生產(chǎn)任務(wù)下達書面的生產(chǎn)指令，不能以生產(chǎn)計劃安排來替代批生產(chǎn)指令； (5)所有生產(chǎn)加工應(yīng)按批準(zhǔn)的工藝規(guī)程進行，根據(jù)經(jīng)驗進行系統(tǒng)的檢查 ,并證明能夠按照質(zhì)量要求和其規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)藥品； (6)確保生產(chǎn)廠房、環(huán)境、生產(chǎn)設(shè)備、衛(wèi)生符合要求； (7)符合規(guī)定要求的物料、包裝容器和標(biāo)簽； (8)合適的貯存和運輸設(shè)備； (9)全生產(chǎn)過程嚴(yán)密的有效的控制和管理； (10)應(yīng)對生產(chǎn)加工的關(guān)鍵步驟和加工產(chǎn)生的重要變化進行驗證； (11)合格的質(zhì)量檢驗人員、設(shè)備和實驗室； (12)生產(chǎn)中使用手工或記錄儀進行生產(chǎn)記錄，以證明已完成的所有生產(chǎn)步驟是安確定的規(guī)程和指令要求進行的，產(chǎn)品達到預(yù)期的數(shù)量和質(zhì)量，任何出現(xiàn)的偏差都應(yīng)記錄和調(diào) 50 查； (13) 采用適當(dāng)?shù)姆绞奖４嬗涗浖颁N售記錄，根據(jù)這些記錄可追溯各批的全部歷史； (14)對產(chǎn)品的貯存和銷售中影響質(zhì)量的危險應(yīng)降至最低限度； (15)建立由銷售和供應(yīng)渠道收回任何一批產(chǎn)品的有效系統(tǒng)； (16)了解市售產(chǎn)品的用戶意見，調(diào)查質(zhì)量問題的原因，提出處理措施和防止再發(fā)生的預(yù)防措施。 (17)對一個新的生產(chǎn)過程、生產(chǎn)工藝及設(shè)備和物料進行驗證，通過系統(tǒng)的驗證以證明是否可以達到預(yù)期的結(jié)果。 第七節(jié) QA 應(yīng)具備的基本知識和能力 在 QA 與 GMP 關(guān)系中我們提到， GMP 是包含在 QA 當(dāng)中的，也就是說 QA 的范疇比 GMP 要更廣。在藥品生產(chǎn)企業(yè)， QA 作為質(zhì)量管理體系的