【正文】 類癌瘤 多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤 NF1 神經(jīng)纖維瘤， 催化 Rnas失活 肉瘤，膠質(zhì)瘤 現(xiàn)已知約有 30多種 TSG（ Nature， Vol 409， Feb， 2022） 家族性癌綜合征和相關(guān)的腫瘤抑制基因 一些重要的 TSG TSG 染色體定位 TSG 染色體定位 p53 RB WT1 11p13 p16 9q21 P15 9q21 NF1 P21 p27 12p13 BRCA1 17q12 DCC FAP 5q21 p73 NM23 腫瘤的發(fā)生 腫瘤發(fā)生的遺傳學說 ? 單克隆起源假說 ： 腫瘤是突變細胞的單克隆增殖群。 ? 致癌因子引起體細胞基因突變，是正常細胞轉(zhuǎn)化為前癌基因，然后在一些促癌因素作用下，發(fā)展成為腫瘤細胞 ? 腫瘤克隆特性的證據(jù)： 1. 白血病和淋巴瘤細胞都具有相同的免疫球蛋白基因和 T細胞受體基因重排，提示這些腫瘤細胞來源于相同的 B細胞和 T細胞 2. 女性失活 X染色體分析結(jié)果表明，一些女性腫瘤的惡性細胞含有相同的失活 X染色體 3. 同一腫瘤的所有腫瘤細胞都具有相同的標記染色體 致癌因子 促癌因素 細胞 突變 細胞轉(zhuǎn)化 癌細胞 克隆 證據(jù)： 1/特異性標記染色體 2/ G6PD活性的檢測 二次突變學說 ? 由 Alfred Knudson在1974年提出 ? Twohit theory 認為，腫瘤細胞的產(chǎn)生是體細胞兩次突變的結(jié)果，第一次突變是正常細胞轉(zhuǎn)變成為前癌細胞，二次突變使前癌細胞轉(zhuǎn)變成為癌細胞 ? 一次突變可以發(fā)生在生殖細胞，并傳遞給每一子代個體的個體細胞；二次突變則隨機的發(fā)生在體細胞中。這種機制構(gòu)成腫瘤的遺傳性。這種遺傳性腫瘤具有家族性、多發(fā)性、雙側(cè)性、早發(fā)性的特點。 ? 一次突變發(fā)生在體細胞，并在此基礎(chǔ)上再發(fā)生二次突變，使之轉(zhuǎn)化為腫瘤細胞。這種腫瘤為非遺傳性腫瘤，具有散發(fā)性、單發(fā)性、單側(cè)性、遲發(fā)性的特點。 ? Alfred Knudson ? 兩次打擊（ two hit）學說 ： ? 連續(xù)兩次基因突變使正常細胞轉(zhuǎn)化為癌細胞。 ? 生殖 細胞突變 +體 細胞突變 遺傳性腫瘤 ? 正常體細胞 兩次 突變 散發(fā)性腫瘤 Reprinted from Zbar B: Chromosomal deletions in lung cancer and renal cancer. In: Important advances in Oncology. Philadelphia, JB Lippincott p4160 腫瘤的多發(fā)步驟遺傳損傷學說 ? 腫瘤的發(fā)生是個多階段的過程，可能有多個癌基因、抑癌基因及其它相關(guān)基因的參與。這些改變中遺傳性的基因異常則構(gòu)成了腫瘤的易感因素。 ? 這些基因的激活與失活在時間上有先后順序，在空間上有一定的配合。 ? 基因轉(zhuǎn)錄水平的改變 —— 量變；轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的改變 —— 質(zhì)變。 結(jié)腸癌發(fā)生演進分子模型 突變 突變 突變 ＡＰＣ ＤＮＡ Ｋ－ ras ＤＣＣ p５３ 轉(zhuǎn)移 ＬＯＨ 甲基化 突變 ＬＯＨ ＬＯＨ 相關(guān)基因 （ 5q） （ 12p） （ 18q） （ 17p） 結(jié)腸腺 早期腺瘤 中期腺瘤 晚期腺瘤 結(jié)腸癌 轉(zhuǎn)移 上皮增生 1cm 1cm無灶 1cm有灶 惡性腫瘤的發(fā)生過程中， 環(huán)境因素 的作用也不可忽視。一些環(huán)境因素將促進或抑制某些基因的表達。 結(jié)腸癌發(fā)生的分子事件 腫瘤發(fā)生多接階段過程，經(jīng)過兩次以上打擊。 Multistage pathogenesis of a cancer begins when a normal cell sulfers a “hit” that is, damage to DNA. The cell may die from the damage or by the cellular suicide called apoptosis。 it may succeed in making repairs, or, most rarely, it may survive unrepaired and dysplastic, and perhapes with a growth advantage. Among its clonal offspring, a cell eventually suffers a second hit, with much a same range of consequences, including the possibility of continued survival with severe dysplasia. Among the offspring, a further hit may be the one that creates a frank malignancy. (sometimes by enabling prior mutations to take effect) 腫瘤基因組解剖計劃 Cancer Genome Anatomy Project, CGAP The Cancer Genome Anatomy Project (CGAP) is an interdisciplinary program established and administered by the National Cancer Institute (NCI) to generate the information and technological tools needed to decipher the molecular anatomy of the cancer cell. 小 結(jié) 腫瘤的發(fā)生既有環(huán)境因素的作用，也有遺傳因素的作用。 無論是原癌基因還是抑癌基因，都是調(diào)控細胞正常生長、增殖與分化的基因。 腫瘤的發(fā)生是一個多因素、多階段、累計漸進的過程。 ? 什么是開放閱讀框（ Open Reading Frame, ORF） ? 在構(gòu)成基因的核苷酸序列中存在著一些最終翻譯成蛋白的堿基段，每三個連續(xù)堿基 (即三聯(lián)“ 密碼子”） 編碼相應(yīng)的氨基酸。其中有一個起始“密碼子” AUG/ATG和三個終止“ 密碼子”，終止“ 密碼子”提供 終止信號。當細胞機器沿著核酸合成蛋白鏈并使其不斷延伸的過程中遇到終密碼子時，蛋白的延伸反應(yīng)終止，一個成熟（或提前終止的突變）蛋白產(chǎn)生。因此開放閱讀框是基因序列的一部分，包含一段可以編碼蛋白的 堿基序列。由于擁有特殊的起始密碼子和直到可以從該段堿基序列產(chǎn)生合適大小蛋白才出現(xiàn)的終止密碼子，該段堿基序列編碼一個蛋白。 返回