【導(dǎo)讀】隨著生活水平的提高，文明病對人類健康的威脅越來越大。其中糖尿病也是目。前對人類健康威脅較大的疾病之一。到目前為止，人類在糖尿病發(fā)病機(jī)理、糖尿病。的防治等方面的研究取得了許多優(yōu)異成果。本文對糖尿病進(jìn)行綜合介紹。中國學(xué)位論文數(shù)據(jù)庫。鑒別糖尿病類型。并發(fā)癥多,已成為繼心血管疾病引起人類死亡的又一大疾病。癥造成殘疾甚至過早死亡。包括中國在內(nèi)的發(fā)展中國家正面臨2型糖尿病患。至1．5億，預(yù)計(jì)2025年，全球2型糖尿病患者將達(dá)3．33億。中約1／3將不可避免地轉(zhuǎn)變?yōu)?型糖尿病。因此，在全球范圍內(nèi)積極開展糖尿病。預(yù)防研究已成為各國政府和衛(wèi)生醫(yī)療部門面臨的嚴(yán)峻課題。糖尿病診斷新標(biāo)準(zhǔn)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)糖尿病前。期病人并實(shí)施干預(yù)，達(dá)到降低發(fā)病率和減少并發(fā)癥的目的。人們身心健康的慢性疾病，糖尿病及其并發(fā)癥給社會及家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

　　

【正文】 的損傷可以發(fā)生在身體的任何部位。 3． 1 糖尿病并發(fā)癥的共同機(jī)制 傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，高血糖引起血管病變主要有 4大機(jī)制：多元醇通路活性增高、晚期糖基化終末產(chǎn)物 (ACEs)形成增多、蛋白激酶 C(PKC)激活、己糖胺通路活性增強(qiáng)。 BrownleeI 研究發(fā)現(xiàn)，抑制線粒體活性氧簇 (RoS)的產(chǎn)生可以阻斷上述途徑，提示糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生可能存在一共同機(jī)制，現(xiàn)就該機(jī)制作一綜述。 ① 高血糖致糖尿病并發(fā)癥的共同機(jī)制 高糖誘發(fā) ROS產(chǎn)生 Kiritoshi等 在 30 nmaol／ L葡萄糖濃度條件下培養(yǎng)人腎小球系膜細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)線粒體膜電位顯著增高，同時(shí)細(xì)胞內(nèi) ROS生成增多，而用線粒體代謝抑制劑或通過解偶聯(lián)蛋白 (UCP)一 1和錳型超氧化物岐化酶 (MnSOD)超表達(dá)可使上述現(xiàn)象得到 抑制，說明高糖條件下線粒體可以產(chǎn)生 ROS。 Du等 3將牛視網(wǎng)膜細(xì)胞在不同葡萄糖濃度 (5 mmol／ L和 25 mmol／ L)中進(jìn)行培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)高糖濃度下培養(yǎng)的牛視網(wǎng)膜細(xì)胞其過氧化物生成顯著增多，而用線粒體電子傳遞鏈復(fù)合物Ⅱ抑制劑可使過氧化物生成恢復(fù)正常，說明線粒體是 ROS的生成場所。最近 Yu等 L4J在對大鼠肝細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，高葡萄糖濃度 (25 mmol／ L或 50 mmol／ L)下，線粒體 ROS生成增多的同時(shí)其本身迅速分裂，形成片段，而抑制線粒體的分裂則預(yù)防了高糖誘發(fā)的 ROS的生成增多，由此認(rèn)為高糖引起的線粒體 分裂及片段形成是其誘發(fā) ROS過度產(chǎn)生的必要步驟。已有許多證據(jù)表明，高血糖誘發(fā)線粒體 ROS產(chǎn)生是糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的一個(gè)早期事件。研究發(fā)現(xiàn)，高糖還可通過激活還原型輔酶Ⅱ (NADPH)氧化酶使細(xì)胞內(nèi)，尤其是血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi) ROS產(chǎn)生增加。 Yano等 L5 J發(fā)現(xiàn)將牛主動脈內(nèi)皮細(xì)胞在 25 mmol／ L的葡萄糖溶液中培養(yǎng) 3 h后，細(xì)胞內(nèi) ROS顯著增加，這種增加可被 NADPH氧化酶抑制劑所抑制，提示高糖可激活 NADPH氧化酶而誘導(dǎo)細(xì)胞 ROs生成。Serbe等 l6J貝 0在對兔腦基底動脈進(jìn)行的 2． 5 h的離體實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)， 高葡萄糖濃度 (25mmol／ L)下，細(xì)胞內(nèi) ROS呈周期性顯著增加，乙酰膽堿對血管的松弛作用呈時(shí)間依賴性下降，但這種現(xiàn)象不能被黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌呤醇糾正，僅能被加入的自由基清除劑超氧化物岐化酶(SOD)部分逆轉(zhuǎn)，而加入 NADPH 制劑 DPI(diphenylene iodo． ni啪 )后， ROS則顯著減少，由此認(rèn)為細(xì)胞內(nèi)的 R0s大部分由 NADPH氧化酶所產(chǎn)生。 Sonta等 l7 J也發(fā)現(xiàn)用 NADPH氧化酶抑制劑夾竹桃麻素抑制血管 NADPH氧化酶活性可以使鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠體內(nèi)過度產(chǎn)生的氧化應(yīng)激下降 82％，由此提出在糖尿病個(gè)體，血管 NADPH氧化酶可能是其氧化應(yīng)激產(chǎn)生的主要來源。 ② ROS的作用機(jī)制 DNA損傷和聚 ADP．核苷酸聚合酶 (PARP)活化大量實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，高糖條件下細(xì)胞內(nèi)生成的ROS可以使 DNA單鏈斷裂。而對于能夠表達(dá)一氧化氮 (N0)合酶的血管內(nèi)皮細(xì)胞，超氧陰離子還可與 NO相互作用生成氧化能力更強(qiáng)的過氧化亞硝酸鹽。過氧化亞硝酸鹽和羥基 ( OH)作為 DNA損傷的強(qiáng)有力的始動因素可使 DNA單鏈斷裂，繼而誘導(dǎo) PARP活化。線粒體 DNA(mtDNA)位于產(chǎn)生 ROS的呼吸 鏈的近端，因此與核 DNA相比更易受到 ROS的損傷。而一旦受損就會引起多種關(guān)鍵蛋白的表達(dá)減少，促使線粒體 ROS生成進(jìn)一步增多，從而形成 ROS生成與 mtDNA損傷之間的惡性循環(huán)。此外， mtDNA與核 DNA相比只具有外顯子而無內(nèi)含子，故受損后其修復(fù)過程顯著長于后者。 mtDNA容易受損及難以修復(fù)的特點(diǎn)或許可以解釋臨床上的“高血糖記憶”現(xiàn)象。 Obrosova等 l8 J在對糖尿病神經(jīng)病變的研究中發(fā)現(xiàn) PARP活化，并證明 PARP活化作為氧化劑誘導(dǎo)的 DNA損傷的下游效應(yīng)器，是引發(fā)糖尿病神經(jīng)功能和代謝改變的一個(gè)必須步驟。 Du等【 9 J研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用 PARP抑制劑 PJ一 34或 ION一 1001可抑制高糖所致血管損傷的每一條途徑。這些表明 PARP活化在糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制中可能居于中心位置。 Zhang等168。 0_研究表明， PARP可能是在高糖條件下通過結(jié)合到核因子(NF)． B的亞單位 p50(而不是 p65)，進(jìn)而激活 NF． IcB而發(fā)揮作用。 磷酸甘油醛脫氫酶 (GAPDH)抑制 Wentzel等 ? J研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠胚胎細(xì)胞和高糖濃度下培養(yǎng)的胚胎細(xì)胞中， GAPDH活性下降 4o％ ～ 6o％。與對照組相比，糖尿病大鼠胚胎細(xì)胞中 GAPDH mR． NA也明顯下降，而向高糖培養(yǎng)基中加入抗氧化劑 N．乙酰半胱氨酸，可使 GAPDH活性增加，提示 GAPDH活性的下降是高糖誘發(fā)產(chǎn)生的 ROS所致。高糖時(shí) GAPDH活性下降與 PARP活化有關(guān)。 PARP活化可消耗細(xì)胞內(nèi)其作用底物氧化型輔酶 I (NAD )的濃度，使還原型輔酶 J(NADH)的濃度相對升高，即 NADH／ NAD 的比值升高，從而使 GAPDH活性降低，糖酵解途徑受到抑制。 Du等 l9]發(fā)現(xiàn)在5mmol／ L葡萄糖濃度培養(yǎng)的細(xì)胞中，應(yīng)用 GAPDH反義寡核苷酸可激活高糖誘發(fā)的血管損傷的每一條途徑，其 損傷程度與高糖濃度下培養(yǎng)的細(xì)胞所產(chǎn)生的結(jié)果相同，提示 GAPDH活性的抑制可能是其他異常代謝途徑激活的前提。 異常代謝途徑的激活正常情況下，細(xì)胞中葡萄糖主要通過氧化磷酸化生成 ATP進(jìn)行分解代謝，此外還包括磷酸戊糖途徑等。高血糖時(shí)由于 GAPDH活性下降，糖酵解途徑受到抑制，糖酵解中間產(chǎn)物顯著增多，磷酸戊糖及其他代謝途徑被激活。由于葡萄糖增多，醛糖還原酶活性增加，多元醇通路被激活；由于磷酸二羥丙酮增加，來源于葡萄糖的二脂酰甘油 (DAG)從頭合成及 PKC被激活；丙糖過多則轉(zhuǎn)化為 AGEs的前體物質(zhì)甲基乙二醛，進(jìn)而生成 AGEs；葡萄糖和 6一磷酸果糖的增加激活己糖胺途徑，并通過抑制磷酸戊糖途徑，消耗還原型谷胱甘肽而引起氧化應(yīng)激研究發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)治療的 9個(gè)月的糖尿病大鼠，其己糖胺通路活性增加 3倍，而用轉(zhuǎn)酮醇酶激活劑苯磷硫胺 (脂溶性維生素 B。衍生物 )治療，可完全阻止其己糖胺通路活性。另外， AGEs途徑、 PKC途徑及 NF一 活性也受到抑制。 Babaei． Jadidi等的實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持上述觀點(diǎn)。但多元醇途徑是否同時(shí)受到抑制，目前還未見報(bào)道?？梢姼哐侵绿悄虿〔l(fā)癥的共同機(jī)制可能是：高血糖引起細(xì)胞內(nèi) ROS產(chǎn)生增多， ROS可單獨(dú)或與血管內(nèi)皮 細(xì)胞中的 NO相互作用，生成過氧化亞硝酸鹽，損傷DNA，活化 PARP，抑制 GAPDH，從而觸發(fā)異常代謝途徑的激活，引發(fā)各種糖尿病并發(fā)癥。其中細(xì)胞內(nèi) ROS的生成增多為始動環(huán)節(jié)， PARP活化居于中心位置，而 GAPDH的抑制可能是其他各條途徑激活的一個(gè)必要前提。 3． 2 糖尿病并發(fā)癥類型 ： ① 低血糖癥 通常稱作胰島素反應(yīng)。當(dāng)血糖過低時(shí)大腦將不能夠正常工作，血糖極低時(shí)會出現(xiàn)昏迷。美國糖尿病消化與腎病協(xié)會給出如下定義：血糖水平在 3． 3～ 3． 8~ I／ L之間為輕度低血糖，血糖水平低于 2． 2mmoI／ L為重度低血糖。低血糖需要立即治療，可給予糖或其他碳水化合物使血糖恢復(fù)正常。 ② 高血糖癥 糖尿病酮癥酸中毒 (DKA)是由于缺乏胰島素來促使細(xì)胞攝取足夠的葡萄糖，致使細(xì)胞分解脂肪產(chǎn)能同時(shí)生成叫作酮體的副產(chǎn)物而引起的。 DKA在 1型糖尿病患者中更常見。在高滲性非酮癥昏迷 (HNC或 HHNC)中，血糖可超過 50mmol／ L。 HNC并不常見，多發(fā)生于老年 2型糖尿病患者。 ③ 糖尿病視網(wǎng)膜病變 視網(wǎng)膜 是位于眼球后部的感光層。有時(shí)糖尿病損傷視網(wǎng)膜中的小血管。在非增殖性視網(wǎng)膜病變中，這種損傷能夠引起膨脹 (水腫 )、血液滲出 (出血 )或供血減少 (缺血 )。有時(shí)眼睛會生成新的血管以修復(fù)損傷，由于這些血管非常脆弱又經(jīng)常錯位，因此會導(dǎo)致出血或其他損傷。這種情況屬于增殖性視網(wǎng)膜病變。在糖尿病黃斑水腫時(shí)，腫脹發(fā)生在黃斑區(qū)，此區(qū)是視網(wǎng)膜上負(fù)責(zé)精細(xì)視覺 (如讀書 )的部位，這將導(dǎo)致失明。 ④ 其他眼病 眼病在糖尿病患者中非常普遍，這包括青光眼 (視神經(jīng)損傷，通常由眼壓過高引起 )和白內(nèi)障 (眼睛的晶狀體渾濁 )。 ⑤ 糖尿病腎病 在腎病中，腎臟逐漸失去從血中過濾代謝廢物及毒素的功能。當(dāng)此功能完全喪失后，患者將不得不進(jìn)行腎移植或借助機(jī)器來過濾血液 (即透析 )。 ⑥ 糖尿病神經(jīng)病變 糖尿病能夠通過許多途徑影響各種神經(jīng)。常見的神經(jīng)病變有以下幾種： 感覺運(yùn)動神經(jīng)病變 (負(fù)責(zé)控 制運(yùn)動和從四肢傳導(dǎo)感覺的神經(jīng)受 到損傷 ) 自主神經(jīng)病變 (控制無意識 活動如出汗、消化食物等的神經(jīng)受到損傷 ) 局部神經(jīng)病變 (單一神經(jīng)或神經(jīng)從受到損傷，如腕管綜合征 ) ⑦ 心臟、血管病變 心臟及血管功能紊亂是糖尿病最致命的并發(fā)癥。膽固醇增高 (高膽固醇血癥 )和血壓升高 (高血壓 )均可增加這些并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。心臟及血管病變包括：冠狀動脈疾病 (給心臟供血的動脈阻塞．由于心臟缺血引起心臟病發(fā)作或胸部疼痛 )充血性心力衰竭 (心臟泵血無法滿足身體需要 )中風(fēng) (由于血管阻塞或破裂出血引起腦細(xì)胞死亡 )周圍血管病變 (下肢動脈阻塞引起肢體缺血 ) ⑧ 其他并發(fā)癥 糖尿病也可以引起其他類型的并發(fā)癥。例如牙齦疾病、足部病變等等。 糖尿病患者除了定期到醫(yī)生那里檢查之外，當(dāng)您發(fā) 現(xiàn)視力問題 (如閃光、視物模糊等 )、極易感到疲勞、行走時(shí)感到下肢疼痛、手足麻木或刺痛、用力后出現(xiàn)胸痛、割傷或刺傷后易感染或不易愈合等情況時(shí)，要及時(shí)去看您的糖尿病醫(yī)生．因?yàn)檫@很可能是您出現(xiàn)并發(fā)癥或其它新問題的征兆。 四、 糖尿病診斷 4． 1 診斷標(biāo)準(zhǔn) ： 目前 wHO規(guī)定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn) (下稱標(biāo)準(zhǔn) )為符合下： 列三個(gè)條件之一：① 糖尿病典型癥狀 +隨機(jī)血漿葡萄糖濃度≥ 11． 1 mmol／ L；② 空腹血漿葡萄糖濃度≥ 7． 0 mmol／ L；③ OGTT一 2 h PG≥ 11． 1 mmol／ L。從血糖檢測角度分析。如果被 檢者血糖真值在糖尿病診斷 I艋界水平，依此標(biāo)準(zhǔn)診斷糖尿病較困難，因?qū)嶒?yàn)室室內(nèi)和室問血糖檢測均存有一定允許誤差；對僅有餐后 1 h血糖升高而無明顯臨床癥狀者則無法參照該標(biāo)準(zhǔn)診斷?，F(xiàn)針對上述問題對標(biāo)準(zhǔn)分析如下。 血糖檢測誤差對糖尿病診斷的影響及對策： 1988年美國通過了 I艋床實(shí)驗(yàn)室修正法規(guī)(CLIA)，明確了允許誤差指標(biāo)，目前我國臨床檢驗(yàn)中亦應(yīng)用該質(zhì)量指標(biāo)。該法規(guī)規(guī)定，葡萄糖檢測的允許誤差限值為靶值土 1O 。 2O世紀(jì) 9O年代，國際上又將批內(nèi)質(zhì)控允許誤差值降低為 1／ 4 CLIA。由此推算血漿葡萄糖濃度在 7． 0 mmol／ L和 11． 1 mmol／ L時(shí)。批內(nèi)隨機(jī)誤差分別為 0． 34 mmol／ L和 0． 55 mmol／ L。即當(dāng)患者的血糖真值為 7． 0或 11． 1 mmol／ L左右時(shí)，實(shí)驗(yàn)室血糖檢測值允許范圍為 6． 66～ 7． 34 mmol／ L和 10． 55～ 11． 65 mmol／ L。筆者將葡萄糖濃度分別為 7． 0、11． 1 mmol／ L的定值血清隨機(jī)插入糖尿病患者標(biāo)本中，利用葡萄糖氧化酶法在全自動生化分析儀上檢測 2O次，結(jié)果濃度為 7． 0 mmol／ L的定值血清測定值為 6． 8～ 7． 4 mmol／ L，濃度為 11． 0 mmol／ L的定值血清測定值為 10． 6～ 11． 4 mmol／ L。 2020年度山東省室問質(zhì)評活動中 217個(gè)實(shí)驗(yàn)室血糖質(zhì)控統(tǒng)計(jì)結(jié)果為低值 5． 3～ 6． 1(5． 7土 0． 42)mmol／ L；高值 16． 2O～ 18． 20(17． 2O士 1． 04)mmol／ L。按照標(biāo)準(zhǔn)分析上述結(jié)果有可能出現(xiàn)：處于空腹血糖受損 (IFG)、葡萄糖耐量受損 (IGT)血糖高值的患者因檢測誤差容易診斷為糖尿病，而糖尿病患者血糖為低值時(shí)容易診斷為 IFG或 IGT。另外，不 同醫(yī)院之間由于檢測系統(tǒng) (儀器、試劑、山東醫(yī)藥 2020年第 47卷第 14期校準(zhǔn)品、操作程序、質(zhì)量控制、保養(yǎng)計(jì)劃等 )不同。室問誤差大，經(jīng)常出現(xiàn)診斷不一的情況。 IFG、IGT代表的是正常葡萄糖穩(wěn)態(tài)和糖尿病高血糖之間的中問代謝狀態(tài) (現(xiàn)普遍稱為糖尿病前期 )。筆者建議在該期和糖尿病之間再引入一個(gè)窗口期，窗口期血糖值的設(shè)定與標(biāo)準(zhǔn)中臨界值測定的誤差允許范圍一致。即 FPG 6． 66～ 7． 34 mmol／ L、 OGTT一 2 h 10． 55～ 11． 65mmol／ L。即糖尿病發(fā)展過程為糖尿病前期一糖尿病窗口期一糖尿病期。處于糖尿病窗 口期的患者可參考糖化血紅蛋白 (HbA )水平進(jìn)行鑒別診斷。餐后 1 h血糖的檢測價(jià)值：在行 OGTT試驗(yàn)的患者中，常有空腹及餐后 2 h血糖正常、餐后 1 h卻異常升高的情況。筆者對 2020年度確診的 18例患者作了回顧性調(diào)查，均無典型的糖尿病癥狀?？崭辜安秃?3O、 6O、 90、 120 min的血糖范圍為 5． 4～ 6． 0、6． 2～ 9． 11． 6～ 15． 5． 6～ 9． 4． 3～ 5． 7mmol／ L； HbA c檢測 13例輕度升高(6． 1 ～ 8． 2 )。該 18例根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)均難以診斷為糖尿病，因患者并無糖尿病癥狀。 對 WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的幾點(diǎn)建議：① 盡量不要依據(jù)隨機(jī)血糖值。除非極少數(shù)具有急性代謝中毒癥狀的患者。因隨機(jī)時(shí)間血糖測定影響因素太多，如飽餐后重