【正文】 溫度有關(guān)，實驗證明l00。C 30分鐘滅菌，維生素C含量可減少3％，而100℃15分鐘只減少2％，故以I00。Cl5分鐘滅菌為好。操作過程應(yīng)盡量在避菌條件下進行。、潤濕劑、絮凝劑與反絮凝劑。 　?。ㄒ唬┲鷳覄?　　助懸劑能增加分散介質(zhì)的粘度以降低微粒的沉降速度；能被吸附在微粒表面，增加微粒的親水性，形成保護膜，阻礙微粒合并和絮凝，并能防止結(jié)晶轉(zhuǎn)型，使混懸劑穩(wěn)定。助懸劑分為低分子助懸劑、高分子助懸劑。 　?。ǘ櫇駝?　　常用的潤濕劑是HLB值在7～11之間的表面活性劑。如聚山梨酯類、聚氧乙烯脂肪醇醚類、聚氧乙烯蓖麻油類、磷酯類、泊洛沙姆等。此外，乙醇、甘油等也可作潤濕劑。 　?。ㄈ┬跄齽┡c反絮凝劑 絮凝劑與反絮凝劑可以是不同的電解質(zhì)，也可以是同一電解質(zhì)由于用量不同而起絮凝或反絮凝作用。常用的絮凝劑和反絮凝劑有：枸櫞酸鹽（酸式鹽或正鹽）、酒石酸鹽（酸式鹽或正鹽）、磷酸鹽及一些氯化物等。 5． 處方分析：葡萄糖為主藥，鹽酸用于調(diào)節(jié)pH，注射用水為溶媒。 制備：將注射用水煮沸，加入處方量的注射用葡萄糖，配成50％60％的濃溶液；加入1％鹽酸適量，并加入占濃溶液0．1％(9／ml)的針用活性炭，混合均勻；煮沸約15分鐘，趁熱過濾；濾液中加入注射用水至全量，并進行含量和pH值測定，合格后濾過至澄清，灌裝、封口、115℃熱壓滅菌30分鐘，即得。 注意事項：第一、為使葡萄糖注射液的澄明度合格，一般采用濃配法制備；另外，還要加熱煮沸(可使糊精水解，蛋白質(zhì)凝聚)、加入適量的鹽酸(中和膠體雜質(zhì)顆粒的表面電荷利于被活性炭吸附除去)并用膜濾器反復(fù)精濾。第二、為避免葡萄糖注射液顏色變黃和pH值下降，要嚴格控制滅菌條件并將酸度調(diào)節(jié)在較穩(wěn)定的范圍內(nèi)(pH值3．8～4．o)。6. (1)藥物從眼瞼縫隙的溢出：正常人淚液的容量約為7vl。不眨眼時眼部可容納30I,1左右的液體；一滴眼藥水的體積一般為5075V1。當(dāng)?shù)稳胙鬯幩畷r，估計有70%的藥液從眼部溢出，如果眨眼則有90%的藥液損失。 (2)藥物外周血管消除：結(jié)膜上含有豐富的血管和淋巴管，當(dāng)由滴眼劑滴入時，血管處于擴張狀態(tài)，有很大比例的藥物可透過結(jié)膜，進入血液中，從而迅速從眼組織消除。 (3)pH與pKa：角膜上皮層和內(nèi)皮層均有豐富的類脂質(zhì)，脂溶性藥物較易滲入，水溶性物質(zhì)則比較容易透入基質(zhì)層中。既有脂溶性部分，又有水溶性部分的藥物較易透過角膜，完全解離或完全不解離的藥物一般難以透過完整的角膜。水溶性藥物容易通過鞏膜，而脂溶性藥物則不易通過。(4)刺激性：眼用制劑如果具有較大的刺激性，則滴入眼部后可使結(jié)膜的血管和淋巴管擴張，加快藥物從外周血管的消除。另一方面，眼用制劑如果具有較大的刺激性，會給患者帶來痛苦，降低用藥的順應(yīng)性。 (5)表面張力：滴眼劑的表面張力越小，越有利于它與淚液的充分混合，也越有利于藥物與角膜的接觸，從而使藥物滲入角膜的機會增加。 (6)粘度：適當(dāng)增加介質(zhì)的粘度，可降低藥物對眼部的刺激性，使滴眼劑中藥物與角膜的接觸時間延長，從而有利于藥物的吸收。 (7)其它：小分子量的離子可以很快的速度通過細胞間隙透人角膜；角膜創(chuàng)傷時藥物的透過性可大大增加。 表面活性劑在藥劑學(xué)中的應(yīng)用 表面活性劑在藥物制劑中主要用于難溶性藥物的增溶，油的乳化，混懸劑的分散、潤濕、透皮吸收的促進劑、增進藥物的吸收以及改善制劑工藝、提高制劑質(zhì)量等。陽離子型表面活性劑主要用消毒、殺菌及防腐。 (1)增溶劑表面活性劑增大難溶性藥物在水中的溶解度并形成澄清溶液的過程稱為增溶。具有增溶能力的表面活性劑稱為增溶劑。用非離子型表面活性劑作增溶劑最適合的HLB值約l5～19。 (2)乳化劑陰離子型與非離子型表面活性劑作乳化劑的應(yīng)用非常廣泛，其最適宜的HLB值為3～8(W／O型)與8～16(0／W型)。 (3)潤濕劑液體在固體表面的鋪展(或稱貼附)現(xiàn)象叫做潤濕，能夠促使液體在固體表面鋪展的作用稱為潤濕作用，而起潤濕作用的表面活性劑叫作潤濕劑。在制備混懸型液體制劑時，為了使微粒能很好地分散于液體介質(zhì)中，常加入一些潤濕劑。作為潤濕劑的表面活性劑最適宜的HLB值為7～9。 (4)起泡劑與消泡劑泡沫是氣體分散在液體介質(zhì)中的分散體系。對泡沫有穩(wěn)定作用的表面活性物質(zhì)，稱其為泡沫劑。有時泡沫存在不便于操作，可加入一些HLB值為l～3的表面活性劑消除泡沫，此表面活性物質(zhì)稱為消泡劑。 (5)去污劑用于除去污垢的表面活性劑叫作去污劑。常用的去污劑HLB值為l3～16。 維生素C分子中有烯二醇結(jié)構(gòu)，容易氧化，所以在處方設(shè)計上應(yīng)注意以下幾點：(1)加入pH調(diào)節(jié)劑，如碳酸氫鈉，為其提供相對穩(wěn)定的pH環(huán)境。(2)加入抗氧劑，如亞硫酸氫鈉，延緩氧化反應(yīng)的進行。(3)加入金屬絡(luò)合劑，如依地酸二鈉，減少金屬離子對氧化反應(yīng)的催化作用。 (4)由于維生素C在滅菌過程中含量會下降，可適當(dāng)增加投藥量。在生產(chǎn)工藝上應(yīng)注意以下幾點：(1)使用新鮮制備的注射用水并通二氧化碳驅(qū)趕里面溶解的氧氣。(2)在二氧化碳或氮氣流下灌封。(3)適當(dāng)縮短滅菌時間，滅菌條件為i00℃15分鐘流通蒸氣滅菌，減少維生素C的氧化。 (1)制成鹽類：某些不溶或難溶的有機藥物，若分子結(jié)構(gòu)中具有酸性或堿性基團可分別將其制成鹽，以增大在水中的溶解度。酸性藥物，可用堿與其生成鹽，增大在水中的溶解度。有機堿藥物一般可用酸使其成鹽。(2)應(yīng)用混合溶劑：水中加入甘油、乙醇、丙二醇等水溶性有機溶劑，可增大某些難溶性有機藥物的溶解度，如氯霉素在水中的溶解度僅為0．25％，采用水中含有25％乙醇與55％的甘油復(fù)合溶劑可制成12．5％的氯霉素溶液。(3)加入助溶劑：一些難溶性藥物當(dāng)加入第三種物質(zhì)時能夠增加其在水中的溶解度而不降低藥物的生物活性，稱此現(xiàn)象為助溶，加入的第三種物質(zhì)為低分子化合物，稱此為助溶劑。助溶機理為：藥物與助溶劑形成可溶性絡(luò)鹽，形成復(fù)合物或通過復(fù)分解反應(yīng)生成可溶性復(fù)鹽。例如難溶于水的碘可用碘化鉀作助溶劑，與之形成絡(luò)合物使碘在水中的濃度達5％。 (4)用增溶劑：表面活性劑可以作增溶劑，以增加難溶性藥物在水中的溶解度。增溶機理是具有疏水性中心區(qū)的膠束可包裹、插入與鑲嵌極性不同的分子或基團。非極性藥物可被包裹在膠束的疏水中心區(qū)而被增溶；極性藥物與增溶劑的親水基具有親和力被鑲嵌于膠束的親水性外殼而被增溶；同時具有極性基團與非極性基團的藥物，分子的非極性部分插入膠束的疏水中心區(qū)，親水部分嵌入膠束的親水外殼內(nèi)而被增溶。 10．(1)溫度的影響：一般來說，溫度升高，反應(yīng)速度加快。解決辦法：制訂合理的工藝條件。有些產(chǎn)品在保證完全滅菌的前提下，可降低滅菌溫度，縮短滅菌時間。對熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生物制品，要根據(jù)藥物性質(zhì)，設(shè)計合適的劑型(如固體劑型)，生產(chǎn)中采取特殊的工藝，如冷凍干燥，無菌操作等，同時產(chǎn)品要低溫貯存。 (2)光線的影響：光能激發(fā)氧化反應(yīng)，加速藥物的分解。光敏感的藥物制劑，制備過程中要避光操作，選擇棕色玻璃瓶包裝或容器內(nèi)襯墊黑紙，避光貯存。 (3)空氣(氧)的影響：大氣中的氧是引起藥物制劑氧化的重要因素。對于易氧化的品種，除去氧氣是防止氧化的根本措施。生產(chǎn)上一般在溶液中和容器空間通人惰性氣體如二氧化碳或氮氣，置換其中的氧。對于固體藥物，也可采取真空包裝。此外還要加入抗氧劑。 (4)金屬離子的影響：制劑中微量金屬離子主要來自原輔料、溶劑、容器以及操作過程中使用的工具等。要避免金屬離子的影響，應(yīng)選用純度較高的原輔料，操作過程中不妻使用金屬器具，同時還可加入螯合劑。 (5)濕度和水分的影響：水是化學(xué)反應(yīng)的媒介，固體藥物吸附了水分以后，在表面形成一層液膜，分解反應(yīng)就在膜中進行。生產(chǎn)過程中注意盡量不引入水分，另外產(chǎn)品密閉，在干燥處保存。 (6)包裝材料的影響：藥物貯藏于室溫環(huán)境中，主要受熱、光、水汽及空氣(氧)的影響。包裝設(shè)計就是要排除這些因素的干擾。 11． 處方分析：葡萄糖為主藥，鹽酸用于調(diào)節(jié)pH，注射用水為溶媒。 制備：將注射用水煮沸，加入處方量的注射用葡萄糖，配成50％60％的濃溶液；加入1％鹽酸適量，并加入占濃溶液0．1％(9／ml)的針用活性炭，混合均勻；煮沸約15分鐘，趁熱過濾；濾液中加入注射用水至全量，并進行含量和pH值測定，合格后濾過至澄清，灌裝、封口、115℃熱壓滅菌30分鐘，即得。 注意事項：第一、為使葡萄糖注射液的澄明度合格，一般采用濃配法制備；另外，還要加熱煮沸(可使糊精水解，蛋白質(zhì)凝聚)、加入適量的鹽酸(中和膠體雜質(zhì)顆粒的表面電荷利于被活性炭吸附除去)并用膜濾器反復(fù)精濾。第二、為避免葡萄糖注射液顏色變黃和pH值下降，要嚴格控制滅菌條件并將酸度調(diào)節(jié)在較穩(wěn)定的范圍內(nèi)(pH值3．8～4．o)。12．處方分析：胃蛋白酶為主藥，單糖漿為矯味劑、助懸劑，稀鹽酸用于調(diào)節(jié)pH值約為2以保持胃蛋白酶的活力，橙皮酊為矯味劑，50A尼泊金乙酯醇液為防腐劑，蒸餾水為溶媒。制法：將稀鹽酸、單糖漿加入約800ml蒸餾水中，攪勻，再將胃蛋白酶均勻撤布于液面上，使其自然膨脹、溶解。將橙皮酊緩緩加入溶液中。另取約100ml蒸餾水溶解尼泊金乙酯醇液，將其緩緩加入上述溶解液中，再加人蒸餾水至全量，攪勻，即得。 注意事項：①胃蛋白酶分解蛋白活力最大的pH范圍是1．5～2．5，注意要先調(diào)解pH，后加胃蛋白酶。②胃蛋白酶為親水性高分子，配制時應(yīng)分撤于液面上，不應(yīng)激烈攪動，以防止粘結(jié)成團，且激烈攪拌會降低酶活性。③本制劑不宜過濾，因胃蛋白酶等電點為2．75～3．00。在上述溶液中胃蛋白酶帶正電荷，而用于過濾的濾紙、棉花等帶負電荷，這樣會因荷電相反而產(chǎn)生吸附胃蛋白酶的作用，對此可先用鹽酸潤濕濾紙與濾器以中和其表面電荷，消除吸附現(xiàn)象。22 / 22