【正文】 人工合成的腫瘤肽抗原 ， 通過給患者免疫接種 ， 激發(fā)患者自身對瘤細胞的特異性免疫應答 ，清除腫瘤而不損傷周圍正常細胞 。 腫瘤疫苗還可誘發(fā)免疫記憶細胞 ， 產(chǎn)生長期的免疫效應 ， 防止腫瘤的轉(zhuǎn)移和復發(fā) 。是一種理想的特異性主動免疫治療 。 處理的瘤細胞作為疫苗 ：應用化學、物理和生物學等方法（如加熱、凍融、放射線照射、神經(jīng)氨酸酶處理等）制備滅活的瘤細胞和細胞濾液、膜粗提品，使成為喪失致癌作用， 保留抗原性的瘤苗 ，以非特異性刺激因子作為佐劑，聯(lián)合注射于患者體內(nèi)進行主動免疫治療。 ?腫瘤抗原 （ 肽 ） 和人工合成肽抗原作為疫苗 ：通過免疫 、 生化技術(shù)分離純化瘤細胞膜中的抗原 （ 肽 ） 成分 ， 或依據(jù)肽序列人工合成肽抗原 ， 結(jié)合特定的 MHC I類分子作為疫苗 。 此類疫苗可能過體外激發(fā)腫瘤特異性 CTL后作過繼性免疫治療 ，也可直接用于體內(nèi)進行主動免疫治療 。腫瘤肽疫苗在消除人類腫瘤的轉(zhuǎn)移灶和預防腫瘤復發(fā)方面 ， 目前已取得了一定療效 。 ? 癌基因產(chǎn)物作為抗原制備肽疫苗 ：癌基因編碼蛋白也是一類腫瘤抗原，不論是癌基因過量表達的產(chǎn)物或突變產(chǎn)物，皆能以抗原肽的形式經(jīng) MHC I類分子遞呈被T細胞所識別，激發(fā) CTL反應。對確定的癌基因產(chǎn)物，可根據(jù)蛋白質(zhì)一級結(jié)構(gòu)，選擇出特定的腫瘤抗原肽，這些抗原肽和 MHC分子復合物在體外具有激發(fā)特異性CTL發(fā)生克隆擴增的能力，表明它們具有誘導特異性抗腫瘤免疫應答的能力。 (2)抗獨特型抗體作為疫苗： 根據(jù)獨特型 抗獨特型網(wǎng)絡的原理，以人的抗腫瘤抗原抗體（ Ab1） 免疫動物 ，抗體的獨特型決定簇可作為抗原表位刺激動物機體產(chǎn)生抗獨特型抗體 （ Ab2），其中的 Ab2β 結(jié)構(gòu)上和腫瘤原相似，可作為腫瘤抗原的內(nèi)影像進行免疫接種。機體由此產(chǎn)生抗 Ab2的抗體（ Ab3）， 具有特異性識別腫瘤抗原的能力，或介導體內(nèi)的效應細胞殺傷靶細胞。 (二 ) 腫瘤的被動免疫療法 1 過繼性免疫療法 過 繼 性 免 疫 療 法 （ adoptive immunotherapy） 是指把自身或異體的具有抗腫瘤活性的免疫血清或免疫細胞轉(zhuǎn)輸?shù)矫庖吖δ艿拖碌哪[瘤患者 ， 在體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用 ， 以此達到治療腫瘤的目的 。 (1)淋巴因子激活的殺傷細胞 ： 小鼠脾臟細胞或人外周血淋巴細胞在體外培養(yǎng)中，經(jīng)高濃度的細胞因子（主要為 IL2） 誘導后發(fā)生擴增，產(chǎn)生一類能非特異性地殺傷自身和異體腫瘤細胞的效應細胞，稱為 淋巴因子激活的殺傷細胞（ lymphokineactivated killer cell）， 簡稱 LAK細胞。 LAK細胞是一群異質(zhì)性細胞 ， 主要來源于外周血淋巴細胞 ， 其表型既可是 CD3+細胞 ， 往往具有 NK細胞樣標記 （ CD16和 CD56） ， 其殺傷腫瘤細胞不需要抗原致敏 ， 亦無 MHC約束性 ， 故認為 LAK細胞的前體細胞是 NK， 但與 NK細胞不同的是 ， 其生長與效應都依賴于 IL2。 與大劑量的 IL2聯(lián)合應用 ， 可有效地維持 LAK細胞活性 ， 增強機體的免疫功能 ， 對黑色素瘤 、 腎癌 、 結(jié)腸癌和淋巴癌等具有一定療效 。 (2) 腫瘤浸潤性淋巴細胞 ： 浸潤于實體瘤內(nèi)和周圍淋巴結(jié)中，被腫瘤抗原致敏而具有特異性抗腫瘤作用的一類細胞，被稱 為腫瘤浸潤性淋巴細胞（ tumorinfiltration lymphocytes, TIL）。 TIL可從手術(shù)切除的瘤塊和淋巴結(jié)中分離取得 ，也可從患者的胸 、 腹腔滲出液中獲得 。 TIL是一群異質(zhì)性細胞 ， 主要有 T細胞組成 ， 其次是 NK細胞和 B細胞 。 TIL對腫瘤細胞的殺傷機制 ， 除了特異性的裂解作用外 ， 主要依賴釋放效應分子如 IL 穿孔素 、 TNF等 ， 通過這些效應分子進一步激活機體免疫功能發(fā)揮抗腫瘤作用 。 小鼠實驗中發(fā)現(xiàn) ， TIL的殺瘤效應比 LAK細胞強50100倍 ， 是一種具有較大潛力和應用前景的腫瘤治療手段 。 2 抗體導向療法 根據(jù)抗體特異性識別腫瘤抗原的抗點 ， 制 備 多 種 免 疫 偶 聯(lián) 物（ immunoconjugates） ， 即以抗體為載體 ， 以效應分子為 “ 彈頭 ” 進行偶聯(lián) ，依賴于抗體的特異性將效應分子送達腫瘤部位選擇性地殺傷腫瘤 。 其次 ， 采用基因工程技術(shù)制備人源性單抗 、 嵌合抗體 （ 鼠源性 Fab段和人源性 Fc段 ） 和雙特異性抗體 ， 克服抗體異源性 ，增強機體與免疫活性細胞結(jié)合能力 ， 達到有效殺傷腫瘤目的 。 (1)．抗體偶聯(lián)物 ： 抗腫瘤抗體通過化學修飾與效應分子偶聯(lián)，這些偶聯(lián)物既有特異性識別腫瘤抗原的能力，也保留了效應分子殺傷腫瘤細胞的毒性，注射于腫瘤患者體內(nèi)，可定向地濃聚到腫瘤部位，選擇性殺傷腫瘤細胞。 抗體偶聯(lián)物在荷瘤動物中顯示明顯的抗腫瘤效果 ， 可減輕效應分子的毒副作用 ， 延長動物生存期 。 在人類腫瘤治療中 ， 對白血病和淋巴瘤有一定療效 。 (2)．雙特異性抗體 ： 雙特異性抗體（ bispecific antibody, heterojugate antibody） 是一類具有雙功能的抗體雜交分子，兩價抗體中的 Fab段具有不同特異性，能與不同的配體結(jié)合。 ? 抗腫瘤和抗免疫活性細胞 CD16或 CD3的雙特異性抗體，不僅具有激活 NK細胞或 T細胞作用，而且可以通過抗腫瘤的 Fab段特異性結(jié)合腫瘤細胞發(fā)揮作用，提高局部 NK細胞或 T細胞濃度，增強效應分子殺傷腫瘤能力。 ? 也可通過抗體與某些細胞因子融合制備 免疫細胞因子 （ immunocytokine） ， 加強腫瘤細胞附近細胞因子濃度 ， 激發(fā)機體免疫功能 ， 有效地殺傷腫瘤 ， 減少毒副作用 。 ? 也可以應用人源性抗腫瘤單抗或人源性 Fc段和鼠源性 Fab段的嵌和性抗體 ， 克服鼠源性抗體免疫原性 ， 增強抗體介導細胞毒作用 ， 達到殺傷腫瘤作用 。 CDC ADCC (三 ) 腫瘤的基因治療 1 原理 基因治療 （ gene therapy） 是應用理化方法或病毒介導的 DNA轉(zhuǎn)移技術(shù) ， 將功能正常的基因去置換或增補缺陷基因 ， 或?qū)⑿碌幕蜣D(zhuǎn)移至靶細胞內(nèi)使其安全 、有效地發(fā)揮作用 ， 達到治療目的 。 基因轉(zhuǎn)移主要有兩種方式 : 離體法（ ex vivo）， 即在體外將目的基因?qū)爰毎麅?nèi)，再將修飾過的細胞回輸患者體內(nèi)，使外源性基因在體內(nèi)表達； 體內(nèi)法（ in vivo）， 即將目的基因直接導入或通過病毒作為載體導入體內(nèi)組織器官，使其進入靶細胞并充分表達，發(fā)揮作用。 目的基因的導入 ， 根據(jù)基因的作用機制分為四大類： ① 引入抑癌基因和抗體基因 ， 阻止癌基因表達；② 導入酶基因和耐藥基因 ， 提高抗腫瘤藥物的療效； ③ 導入信號缺陷的血管上皮生長因子受體基因 ，抑制腫瘤旁血管生存； ④ 導入某些細胞因子基因 、 膜表面分子和抗原識別基因等 ， 增強腫瘤細胞的免疫原性 ， 激發(fā)機體免疫功能 ， 產(chǎn)生抗腫瘤免疫應答 。 2 途徑和機制 (1)． 抑制癌基因表達 ? 向癌細胞導入反義 ras或 myc等基因 ， 用反義核苷酸序列特異互補結(jié)合癌基因 DNA和 mRNA， 阻止其轉(zhuǎn)錄 、 翻譯和表達 。 ? 向癌細胞導入抑癌基因如 P53和 RB等 ， 利用其產(chǎn)物抑制癌基因表達 ， 使喪失致癌性 ， 誘導癌細胞凋亡 。 ? 向癌細胞導入抗生長因子 、 抗癌基因產(chǎn)物的抗體編碼基因 ， 阻止相應的因子和蛋白在癌細胞膜上表達 ， 抑制其惡性生長 。 (2)． 增強抗腫瘤藥物的活性 ? 向腫瘤局部注射前藥轉(zhuǎn)換酶基因 ， 如單純性皰疹病毒胸腺嘧啶激酶 （ HSKtK） 基因 。 HSVtK能使 非毒性核苷酸類似物 ganciclivir轉(zhuǎn)變成毒性的三磷酸形式 ， 從而殺傷癌細胞 。 HSVtK基因只能整合至分裂相癌細胞的染色體 ， 不整合至正常細胞 ， 因此該抗腫瘤作用具有有效性和安全性 。 ? 向癌細胞導入藥物敏感基因 ， 提高腫瘤對藥物的敏感性 ，增強殺瘤效果 。 ? 將多藥耐受基因如 MDR1等導入造血干細胞 ， 使機體在抗腫瘤化療中受到保護 ， 從而提高患者對大劑量藥物的耐藥性 ， 減少毒副作用和并發(fā)癥 。 （ 3)． 抑制腫瘤局部血管生成： 向腫瘤局部導入信號缺陷的血管上皮生長因子 （ VEGF） 受體基因 ， 其產(chǎn)物仍能結(jié)合腫瘤細胞分泌的血管上皮生長因子 ， 但卻阻止局部的血管形成 ， 使腫瘤缺乏血供而生長受抑 。 (4)． 增強腫瘤細胞免疫原性 ， 激發(fā)機體抗腫瘤免疫應答 ? 向癌細胞導入 MHC I類 、 TAP和 B7等基因 ， 促進腫瘤抗原表達 ， 增強腫瘤細胞的免疫原性 ， 激活CTL而殺傷靶細胞 。 ? 向癌細胞或 TIL導入細胞因子如 IL INFγ 等基因 ， 使細胞大量分泌細胞因子 ， 激活腫瘤局部免疫活性細胞 ， 促進 T、 B細胞的分化 、 增殖 ， 提高機體抗腫瘤能力 。 本章提要 ? 腫瘤細胞表達腫瘤抗原是誘發(fā)有效腫瘤免疫應答的關(guān)鍵 。 腫瘤抗原需由 MHC分子遞呈 ， 并被 T細胞所識別 。 機體通過腫瘤抗原激活 CTL直接殺傷腫瘤細胞 ， 或激活B細胞分泌抗體產(chǎn)生特異性免疫應答 。 ? 機體抗腫瘤免疫應答以細胞免疫為主，依賴于激活的 T細胞、 NK細胞和巨噬細胞對靶細胞的直接殺傷并釋放效應分子，同時也涉及抗體、補體、細胞因子和粘附分子等多種免疫分子。它們的參與和相互調(diào)節(jié)，在機體對腫瘤的殺傷中起重要作用。腫瘤細胞免疫原性低下和機體免疫功能缺陷是腫瘤逃避免疫監(jiān)視的主要原因。 ? 尋找腫瘤抗原基因、確認腫瘤特異性抗原、闡明機體抗腫瘤的作用機制、發(fā)展和制備有效、廣譜的腫瘤疫苗、提高腫瘤免疫治療和基因治療的效果，是當前腫瘤免疫學迫切需要研究和加以解決的主要問題。