細(xì)胞的衰老,死亡,癌變-資料下載頁(yè)
2025-01-20 10:20本頁(yè)面
【正文】 抑癌基因與原癌基因突變對(duì)細(xì)胞的影響 ? a. 抑癌基因突變對(duì)細(xì)胞的影響； 對(duì)細(xì)胞的影響 ? 原癌基因（ protooncogene），原本是細(xì)胞的正?；?，它們編碼的蛋白質(zhì)在正常細(xì)胞中通常參與細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖的調(diào)節(jié)。但突變后成為促癌的癌基因 (cancerpromoting oncogene)，導(dǎo)致細(xì)胞癌變。 ?原癌基因突變成癌基因，稱為原癌基因的激活。有幾種可能的機(jī)制使原癌基因激活（圖 1430）。 ? 圖 1430 原癌基因激活成癌基因 ? ； ； 病毒癌基因與癌的誘發(fā) ?就癌基因的來(lái)源分為兩類，一類是細(xì)胞癌基因 (cellular oncogene， conc)，由細(xì)胞原癌基因突變而來(lái)；另一類是病毒癌基因(viral oncogene， vonc)。大約已經(jīng)鑒定了100多種不同的癌基因，它們中的大多數(shù)屬于 RNA腫瘤病毒基因組中的基因。 勞氏肉瘤病毒或稱雞肉瘤病毒 (rous sara virus，RSV)是一種 RNA病毒，可使雞產(chǎn)生肉瘤。第一個(gè)病毒癌基因就是在 RSV中發(fā)現(xiàn)并鑒定的，即 src基因。 近幾年的研究表明，許多致癌病毒中的癌基因不僅與致癌密切相關(guān)，而且與正常細(xì)胞中的某些 DNA順序同源，從而推測(cè)病毒癌基因起源于細(xì)胞的原癌基因 ? 圖 1431 RNA腫瘤病毒癌基因起源的模型 ?除了 RNA病毒引起細(xì)胞癌變外，某些 DNA病毒也能引起細(xì)胞癌變。表 145列出了部分與腫瘤有關(guān)的 DNA病毒和 RNA病毒。 原癌基因與癌變 ? 細(xì)胞增殖受一系列基因表達(dá)產(chǎn)物 ——蛋白質(zhì)的控制，將參與細(xì)胞增殖控制的蛋白質(zhì)分為 7種類型 ? 圖 1433 參與細(xì)胞生長(zhǎng)控制的 7種類型的蛋白質(zhì) ?原癌基因突變成癌基因后，其編碼產(chǎn)物促使細(xì)胞生長(zhǎng)不受控制，并使細(xì)胞向惡性方向轉(zhuǎn)變。有些癌基因編碼活性過(guò)度的受體或活性過(guò)強(qiáng)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，它們可在沒(méi)有外源信號(hào)的情況下促使細(xì)胞過(guò)度增殖而癌變 ? 圖 1431 正常的細(xì)胞增殖與由癌基因引起無(wú)限增殖的比較 ? （ a）在正常的靜息細(xì)胞中，細(xì)胞內(nèi)能被細(xì)胞外信號(hào)激活的蛋白和基因都是非活性的； (b)當(dāng)正常的細(xì)胞受到細(xì)胞外生長(zhǎng)因子刺激時(shí)，這些信號(hào)蛋白和基因被激活 , 細(xì)胞進(jìn)行增殖；（ c）在癌細(xì)胞中，編碼信號(hào)蛋白的基因突變了，成為癌基因，它的產(chǎn)物不再需要細(xì)胞生長(zhǎng)因子的作用就具有活性。 抑癌基因與癌變 ? 正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變成癌細(xì)胞，是由于一個(gè)或多個(gè)抑癌基因丟失的結(jié)果。目前推測(cè)人的基因組織中大約有 20多種抑癌基因。表 147列出了部分抑癌基因及它們的作用，其中包括編碼轉(zhuǎn)錄因子的基因（ p53和 WT1）、編碼細(xì)胞周期調(diào)節(jié)子基因（ RB和 p16）、編碼參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)控蛋白的基因（ NF1基因）等。在正常細(xì)胞中，抑癌基因的產(chǎn)物作為細(xì)胞增殖的負(fù)調(diào)控器，因此，它們的突變將會(huì)使細(xì)胞的增殖失去控制。 ? RB基因是世界上第一個(gè)被克隆和完成全序列測(cè)定的抑癌基因，為視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤易感基因，編碼的蛋白稱為 Rb蛋白，分布于核內(nèi)，是一類 DNA結(jié)合蛋白。 Rb蛋白的磷酸化／去磷酸化是其調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)分化的主要形式，一般認(rèn)為 Rb蛋白在控制細(xì)胞周期的信息系統(tǒng)中起關(guān)鍵作用，脫磷酸化的Rb具有抑制細(xì)胞增殖的活性，是 Rb的活性形式 ? RB基因與癌的關(guān)系有兩種情況： ?一種是某些家族的青少年人中高頻率發(fā)生成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤； ?另一種是高齡人中發(fā)病的無(wú)家族關(guān)系。從成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤發(fā)生的家族性表明該病是可遺傳的。 關(guān)于成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤的遺傳基礎(chǔ)， 1971年得到了解釋：只有在 RB基因的兩個(gè)拷貝都突變后才會(huì)發(fā)展成為成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤 ? 圖 1435 RB基因突變與成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤 ? ， RB基因的兩個(gè)拷貝都是正常的，只是在后來(lái)連續(xù)自發(fā)發(fā)生了 RB基因的突變導(dǎo)致成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤，由于這種情況很少，并需要較長(zhǎng)時(shí)間，所以是散布發(fā)生并在成年之后。 ，他們出生時(shí)就攜帶了一個(gè)突變的 Rb基因拷貝，后經(jīng)自發(fā)突變，使兩個(gè) RB基因都成為突變的形式，這樣很快發(fā)展為成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤。 ? p53基因編碼一種相對(duì)分子質(zhì)量為 53kDa的磷酸化蛋白質(zhì)，命名為 P53。 P53蛋白主要集中于核仁區(qū)，能與 DNA特異結(jié)合，其活性亦受磷酸化調(diào)控。正常 P53的生物功能好似 “ 基因組衛(wèi)士（ guardian of the genome） ” ，在 G1期檢查 DNA損傷點(diǎn)，監(jiān)視細(xì)胞基因組的完整性。如有損傷， P53蛋白阻止DNA復(fù)制，以提供足夠的時(shí)間使損傷 DNA修復(fù)；如果修復(fù)失敗， P53蛋白則引發(fā)細(xì)胞凋亡 。如果 p53基因突變，無(wú) P53蛋白合成，細(xì)胞會(huì)發(fā)生癌變或死亡。 ? 圖 1436 P53蛋白的作用模型 ? a. p53基因正常， DNA損傷信號(hào)使 P53蛋白而升高，促使DNA修復(fù)，如不能修復(fù)，細(xì)胞則進(jìn)入程序性細(xì)胞死亡。 b. p53基因突變， DNA損傷不能修復(fù)，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生或細(xì)胞死亡。 重要概念 ? Hayflick界限 ? cellular aging ? programmed cell death,PCD ? Apoptotic body ? Cell necrosis ? Caspase ? Apoptotic proteaseactivating factor ? Oncogene ? Protooncogene ? tumor suppressor gene 問(wèn)答題 ? 1. 什么是 Hayflick 界限？針對(duì) Hayflick等人的研究，如何進(jìn)一步理解細(xì)胞衰老的現(xiàn)象？ ? 2. 細(xì)胞衰老的結(jié)構(gòu)變化主要有哪項(xiàng)？ ? 3. 什么是癌基因與抑癌基因？ 4. 為什么說(shuō)腫瘤的發(fā)生是基因突變逐漸積累的結(jié)果？ ? 5. 簡(jiǎn)述細(xì)胞凋亡與壞死在概念上和形態(tài)上的主要區(qū)別。 6. 細(xì)胞凋亡的生物學(xué)特征有哪項(xiàng)？ 7. 概述關(guān)于細(xì)胞衰老分子機(jī)制的研究。 8. 簡(jiǎn)述 caspase導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的機(jī)制和 caspase活化的基途 9. 良性腫瘤與惡性腫癌的最大區(qū)別在哪兒？ 10. 從細(xì)胞增殖、分化和程序化死亡關(guān)系，你認(rèn)為腫瘤發(fā)生的實(shí)質(zhì)是什么？試證實(shí)。 11. 癌細(xì)胞具有哪些不同于正常細(xì)胞的特性？ 12. 細(xì)胞癌基因怎樣導(dǎo)致細(xì)胞癌變？細(xì)胞癌基因的激活有哪幾種可能途徑？ 13. 細(xì)胞衰老有哪些特征？ 14. 細(xì)胞衰老的程序死亡觀點(diǎn)有何根據(jù)？ 15. 舉例說(shuō)明細(xì)胞凋亡的生物學(xué)意義。 16. 簡(jiǎn)述 p53與細(xì)胞凋亡的關(guān)系。 17. 試述線粒體在細(xì)胞凋亡中的關(guān)鍵作用。
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