醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞衰老與死亡-資料下載頁
2025-01-15 22:53本頁面
【正文】 ⑥ 51 （三）凋亡相關(guān)基因 家族 ? Bc12是一種原癌基因 ? 主要分布于線粒體內(nèi)膜、細(xì)胞膜內(nèi)表面 、核膜及部分內(nèi)質(zhì)網(wǎng) ? 廣泛存在于造血細(xì)胞、上皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞及多種腫瘤細(xì)胞 ? 與一般的癌基因有所不同， BCL2 延長細(xì)胞的生存，能抑制細(xì)胞凋亡 ,而不是促進(jìn)細(xì)胞的增殖 ? 目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn) BCL2家族的 15個(gè)成員，所有 Bcl2家族成員均含有 1個(gè)或多個(gè) BH結(jié)構(gòu)域。 52 BCL2家族包括三個(gè)亞家族 53 Bcl2亞家族 ： Bcl2亞家族成員對(duì)細(xì)胞凋亡 起 抑制作用 。 成員： Bcl Bclxl、 Bclw、 Mcl A1 能阻抑多種凋亡誘導(dǎo)因素引發(fā)的細(xì)胞凋亡 機(jī)制 ： 直接抗氧化 抑制線粒體釋放促凋亡蛋白質(zhì) 抑制促凋亡性調(diào)節(jié)蛋白 Bax,Bak的細(xì)胞毒作用 抑制 caspases的激活 維持細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài) 抗凋亡： 54 Bax亞家族 ： 它們的作用與 Bcl2亞家族的作用相 反，可 促進(jìn)細(xì)胞凋亡 成員 ： Bax、 Bak、 Bok BH3亞家族 ： 僅有 BH3結(jié)構(gòu)域，它們的作用也與 Bcl2亞家族的作用相反，可 促進(jìn)細(xì) 胞凋亡 成員 ： Bik、 Blk、 Hrk、 BNIP Biml、 Bad、 Bid 55 2. P53 ?P53是腫瘤抑制基因，其產(chǎn)物主要存在于細(xì)胞核內(nèi)。 P53基因是人類腫瘤有關(guān)基因中突變頻率最高的基因。 ?野生型 P53(wtP53)誘導(dǎo)凋亡，突變后抑制凋亡 ?wtP53在 G1期發(fā)揮檢驗(yàn)點(diǎn)功能 →有缺陷 DNA→CIP表達(dá) →啟動(dòng)修復(fù) →失敗 →啟動(dòng)凋亡 CIP(cyclin dependent kinase –interacting protein1) ?P53蛋白能特異地抑制 Bc12的表達(dá)，相反對(duì) Bax的表達(dá)則有明顯的促進(jìn)作用（ P53蛋白是 Bax基因的直接的轉(zhuǎn)錄活化因子） ,使細(xì)胞發(fā)生凋亡 56 3. cmyc 促進(jìn)增殖 ? cmyc(轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子 ) 誘導(dǎo)凋亡 57 第四節(jié) 細(xì)胞凋亡的發(fā)生機(jī)制 58 一、氧化損傷（自由基的作用） DNA損傷，可激活 P53基因 。 DNA損傷可活化多聚 ADP核糖合成酶，引起 NAD 快速耗竭， ATP大量消耗，引發(fā)細(xì)胞凋亡 。 ，直接造成細(xì)胞膜損傷可誘導(dǎo)細(xì)胞 凋亡，不飽和脂肪酸的過氧化產(chǎn)物促凋亡 。 。 （ Ca 2+內(nèi)流增加）和線粒體膜 損傷 。 ，可加速凋亡相關(guān)基因的表達(dá)。 59 二、鈣穩(wěn)態(tài)失衡 ，降解 DNA鏈 ，催化細(xì)胞內(nèi)肽鏈間的酰基轉(zhuǎn) 移，使骨架蛋白交聯(lián)形成，有利于凋亡小體形成。 ，加速細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。 4. Ca2+在 ATP的配合下使 DNA舒展，暴露出核小體之 間的連接區(qū)內(nèi)的酶切位點(diǎn)。 60 三、線粒體損傷 凋亡誘導(dǎo)因素 線粒體跨膜電位下降 線粒體膜通透性增加 細(xì)胞凋亡的啟動(dòng)因子釋放 CytC,Apaf, AIF等釋放 增強(qiáng)caspase3的水解活性 活化 DNase 激活Caspases 細(xì)胞凋亡 通透性轉(zhuǎn)換孔（ PTP）開放 核基因編碼的膜間蛋白 快速 6
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