【正文】 ） 遺傳方式： XR。 分子基礎(chǔ)： HGPRT基因定位于 Xq26q27， 已發(fā)現(xiàn) 20多種突變 。 (P100) 菜單 上頁 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 97 自毀容貌綜合征 導(dǎo)航 p96 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 98 PRPP 5磷酸核酮糖 PRPP + 谷氨酰胺 合成酶 1氨基 5磷酸核糖 反饋抑制 甘氨酸 反饋抑制 甲酸 N甲酰甘氨酰胺核苷酸 PRPP 鳥苷酸 肌苷酸 腺苷酸 腺嘌呤 鳥苷 HGPRT 肌苷 肌苷 PRPP PRPP 鳥嘌呤 次黃嘌呤 黃嘌呤 尿酸 HGPRT缺乏和 PRPP合成酶活性增高所致的疾病 菜單 上頁 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 99 附圖 嘌呤核苷酸合成的反饋調(diào)節(jié) 菜單 P96 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 100 思 考 題 從分子遺傳學(xué)角度說明異常血紅蛋白病及 α地中海貧血 、 β 地中海貧血發(fā)生的機(jī)理及特點(diǎn) 。 以苯丙酮尿癥 、 半乳糖血癥 、 LNS、 MPS為例說明遺傳性代謝病發(fā)病的機(jī)理 。 人類正常 β 珠蛋白鏈由 146個(gè)氨基酸殘基組成 ，其外顯子 3的 3′ 端及其 3′ 端非編碼區(qū)的 mRNA密碼子在 HbA、 Hb McKeesRock、 Hb Tak的 β鏈氨基酸排列如下： 菜單 上頁 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 101 mRNA密碼序號(hào)： 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 HbA正常密碼子： AAG UAU CAC UAA GCU UGC UUU CUU GCU GUC C 正常氨基酸序列： 賴 酪 組 終止 丙 半 苯 亮 丙 纈 HbMckeesRock ： 賴 UAA (在 6bp的 U 變?yōu)?A) (終止 ) Hb Granstan ： 賴 異亮 蘇 賴 亮 丙 苯丙 亮 亮 絲 （ 缺第 4bp的 U） AAG AUC ACU AAG CUU GCU UUC UUG CUG UCC Hb Tak氨基酸 ： 賴 酪 組 蘇 賴 亮 丙 苯丙 亮 亮 (在 9bp后插入 AC) AAG UAU CAC ACU AAG CUU GCU UUC UUG CUG 菜單 上頁 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 102 遺 傳 密 碼 表 第 一堿 基 第 二 堿 基 第 三堿 基 U C A G U 苯丙氨酸 絲氨酸 酪氨酸 半胱氨酸 U 苯丙氨酸 絲氨酸 酪氨酸 半胱氨酸 C 亮氨酸 絲氨酸 終止密碼 終止密碼 A 亮氨酸 絲氨酸 終止密碼 色氨酸 G C 亮氨酸 脯氨酸 組氨酸 精氨酸 U 亮氨酸 脯氨酸 組氨酸 精氨酸 C 亮氨酸 脯氨酸 谷氨酰胺 精氨酸 A 亮氨酸 脯氨酸 谷氨酰胺 精氨酸 G 菜單 上頁 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 103 遺傳密碼表（續(xù)表） 第 一堿 基 第 二 堿 基 第 三堿 基 U C A G A 異亮氨酸 蘇氨酸 天冬酰胺 絲氨酸 U 異亮氨酸 蘇氨酸 天冬酰胺 絲氨酸 C 異亮氨酸 蘇氨酸 賴氨酸 精氨酸 A 甲硫氨酸 蘇氨酸 賴氨酸 精氨酸 G G 纈氨酸 丙氨酸 天冬氨酸 甘氨酸 U 纈氨酸 丙氨酸 天冬氨酸 甘氨酸 C 纈氨酸 丙氨酸 谷氨酸 甘氨酸 A 纈氨酸 丙氨酸 谷氨酸 甘氨酸 G 菜單 上頁 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 104 相關(guān)資料 基因突變類型 ㈠堿基置換：轉(zhuǎn)換 4種 ， 顛換 8種 。 根據(jù)對(duì)氨基酸順序的影響分 5種類型 。 同義突變：由于密碼子的兼并性 ， 產(chǎn)生的某些堿基置換并不導(dǎo)致多肽鏈氨基酸的變化 。（ 見密碼表 ） 錯(cuò)義突變：改變 mRNA的遺傳密碼 ， 導(dǎo)致氨基酸被取代 ， 產(chǎn)生異常蛋白質(zhì)或酶 ， 導(dǎo)致機(jī)體異?；驘o太大影響 。 菜單 上頁 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 105 無義突變：置換導(dǎo)致出現(xiàn)終止密碼子 ， 肽鏈縮短 ， 蛋白質(zhì)或酶失去活性或喪失功能 。 終止密碼突變：終止密碼變成氨基酸密碼子 ，肽鏈延長(zhǎng) 。 抑制基因突變：基因內(nèi)部不同位置的不同堿基發(fā)生兩次突變 ， 其中一次抑制了另一次的遺傳效應(yīng) 。 例： HbS(第 6位的谷氨酸 → 纈氨酸 )可致死 ， 而 Hb Harlem（ 第 6位的谷氨酸 → 纈氨酸 ） ， 第 73位的天冬氨酸 → 天冬酰胺 ） 則癥狀較輕 。 菜單 上頁 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 106 ㈡ 移碼突變： DNA鏈上插入或丟失非 3倍數(shù)的堿基 ，使讀碼易位 ， 突變點(diǎn)下游的編碼都發(fā)生改變 ，肽鏈延長(zhǎng)或縮短 。 ㈢整碼突變：密碼子間插入或丟失一個(gè)或幾個(gè)密碼子 （ 為 3倍數(shù)的堿基 ） 。 ㈣染色體錯(cuò)配聯(lián)會(huì)和不等交換：可用來解釋大片段多核苷酸丟失和重復(fù) 。 菜單 上頁 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 107 菜單 上頁 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 108 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 109 相關(guān)資料 酶活性增高引起的遺傳性酶病 病例 1:原發(fā)性伴酶缺陷的痛風(fēng) 癥狀 :高尿酸血癥 ,反復(fù)性急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作或尿酸鈉結(jié)晶在關(guān)節(jié)滑膜囊液及周圍組織內(nèi)沉積(痛風(fēng)石 ),導(dǎo)致殘廢和畸形 ,腎病和尿石癥常見 。 發(fā)病機(jī)理 :由于 PRPPS基因突變導(dǎo)致該酶活性增高 ,使磷酸核糖焦磷酸的產(chǎn)量增高 ,導(dǎo)致尿酸產(chǎn)量增高 ,形成高尿酸血癥 。 遺傳機(jī)制 :XR?；蚨ㄎ?Xq22q26,其在 X長(zhǎng)臂末端排列的順序是 :G6PDHGPRTPRPPSα GALPGK著絲粒。 菜單 上頁 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 110 病例 2 ： 腺 苷 脫 氨 酶 過 剩 癥 (Hereditary adenosine deaminase overproduction) ADA與腺苷酸激酶競(jìng)爭(zhēng)共同的底物腺苷，消耗了腺苷，使紅細(xì)胞中的 ATP減少而易被破壞，發(fā)生輕度貧血。 已報(bào)告 15例，酶活性可高達(dá)正常的 45－ 70倍。 ADA基因定位于 20號(hào)染色體。呈 AD遺傳。 未發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)基因突變，推測(cè)是調(diào)控基因的改變 菜單 末頁 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 相關(guān)資料 3：粘多糖病化驗(yàn)檢查 血常規(guī) : RBC 1012/L Hgb 131g/L MCV 79 fl MCH 28 pg WBC 109/L LYM 50% MID 8% GRA 42% PLT 214 109//L 尿三氯化鐵試驗(yàn) ： 陰性 菜單 上頁 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 112 Hurler綜合征 X光片特征 ⑴ 頭顱正側(cè)位； ⑵ 雙腕正側(cè)位； ⑶ 骨盆正位； ⑷ 胸腰椎正側(cè)位 。 菜單 上頁 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 113 顱骨增大，蝶鞍前床突下陷， 蝶鞍變淺并拉長(zhǎng)，呈魚鉤樣。 菜單 上頁 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 114 雙側(cè)尺橈骨干中央粗短，橈尺 骨遠(yuǎn)端削尖，橈骨關(guān)節(jié)端呈對(duì) 稱性傾斜?；呛思s 7枚。 雙側(cè)髖臼內(nèi)陷， 股骨頭不規(guī)則。 菜單 上頁 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 115 雙手指骨端削尖，遠(yuǎn)端指骨屈曲。 菜單 上頁 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 116 脊柱骨后凸畸型，椎體上下緣凸出， L2椎體變小且向后移，肋骨呈飄帶樣。 菜單 上頁 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 117 硫酸皮膚素 (dermatin sulfate,DS)(+) 硫酸類肝素 (heparan sulfate,HS) () 硫酸角質(zhì)素 (keratan sulfate,KS) () 妹妹：尿凝膠電泳 DS(+)帶 父親：尿凝膠電泳正常 母親：尿凝膠電泳正常 尿凝膠電泳結(jié)果 ： 基因突變篩查和測(cè)序分析 ： 發(fā)現(xiàn) （ IDUA基因 )第 9外顯子發(fā)生無義突變 ，E404X， 使肽鏈合成提前終止 。 菜單 上頁 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 118 [鑒別診斷 ] 甲低；骨、軟骨發(fā)育不良；粘脂??；佝僂病 [實(shí)驗(yàn)室檢查 ] 骨骼 X線檢查 尿液粘多糖檢測(cè) 酶學(xué)分析 [治療和預(yù)防 ] BMT或可改變癥狀 產(chǎn)前診斷：培養(yǎng)羊水細(xì)胞供酶活性測(cè)定 基因突變研究：近年對(duì)位于 α L艾 杜糖醛酸酶 (IDUA)基因的突變進(jìn)行