外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化-資料下載頁
2025-01-13 18:47本頁面
【正文】 酸?????葡萄糖醛酸?????葡萄糖醛酸71 ? 形成 O葡萄糖醛酸化物 O H O C 6 H 9 O 6形成 N葡萄糖醛酸化物 N H 2 N H C 6 H 9 O 6形成 S葡萄糖醛酸化物 S H S C 6 H 9 O 672 （二）硫酸結(jié)合反應(yīng) (Sulfate Conjugation) 主要在肝、腎、胃和腸中進(jìn)行。 OH, COOH, NH2 ★ 硫酸首先需要被激活 : SO42+ATP APS+PPi (ATP硫酸化酶 ) APS+ATP PAPS+PAP（ ATP激酶） PAPS： 3?磷酸腺苷 5磷酸硫酸 ATP： 三磷酸腺苷 73 O H S SO 3 H+ PA PSS u l f o t r a n sf e r a se +PAPN H 2 N H SO 3 H+ PA PSS u l f o t r a n sf e r a se+ PAP通常，硫酸結(jié)合后，親水性大大加強(qiáng) ,毒性降低。 ★ 再在磺基轉(zhuǎn)移酶的催化下與醇類、酚類或胺類結(jié)合為硫酸酯。 苯胺 N苯基氨基磺酸酯 74 （ 三）谷胱甘肽結(jié)合 (Glutathione conjugation) 在 谷胱甘肽 S轉(zhuǎn)移酶 的催化下進(jìn)行。是體內(nèi)重要解毒機(jī)制。 酶：存在于肝、腎細(xì)胞的微粒體中。可與鹵代芳香烴、鹵代硝基苯、環(huán)氧化物等結(jié)合 谷胱甘肽 GSH 的結(jié)構(gòu)： H S C H2 C H C OO HN H C C H3O75 Br BrO+ GS HBrG S HO H環(huán)氧化物的解毒： ClNO 2Cl G S HNO 2GSCl?。◇w內(nèi)大量親電子化合物的出現(xiàn)，將使 GSH耗竭，出現(xiàn)嚴(yán)重?fù)p害 環(huán)氧溴化苯： 強(qiáng)肝臟毒物 76 （四）與氨基酸結(jié)合 帶－ COOH外源化合物與氨基酸肽式結(jié)合，以甘氨酸為主． C6H5COOH+NH2CH2COOH C6H5CONHCH2COOH +H2O 苯甲酸 甘氨酸 馬尿酸 CH2 C H C OOHSH NH 2HCN + CH2 C H C OOHNH2S C NS N HN HC O O H氫氰酸 半胱氨酸 亞氨噻唑烷 4 羧酸77 （五）與乙?；Y(jié)合 ☆可與伯胺、巰基芳香胺類、酰肼類和 磺胺類 化合物等結(jié)合 ☆可掩蓋氨基，但水溶性降低。 CH 3 CO S Co A +N H 2 NH C O C H 3+ Co A S H78 （六）與甲基結(jié)合 ? 由甲基轉(zhuǎn)移酶催化，由 S腺苷氮氨酸提供甲基 ? 可甲基化的化合物： 多酚類、硫醇類、胺類 、氮雜環(huán)化合物、重金屬等 ? 體內(nèi)生物胺失活的主要方式，但產(chǎn)物 水溶性常降低。 ? 甲基嵌入位置： O, N,S C O O HOHO HO HC O O HOHO C H 3O HO甲基轉(zhuǎn)移酶S H S CH 3S 甲基轉(zhuǎn)移酶N N +C H 3N甲 基轉(zhuǎn)移酶79 四 、 影響生物轉(zhuǎn)化的因素： 代謝是化學(xué)物毒作用的決定因素 。 很多因素可影響外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化 ， 包括機(jī)體的遺傳生理因素和環(huán)境因素兩大類 。 80 ? 遺傳生理因素有動(dòng)物的物種、性別、年齡等，常體現(xiàn)在代謝酶的種類、數(shù)量和活性的差異上，代謝酶的多態(tài)性也是影響毒性反應(yīng)個(gè)體差異的重要因素。 ? 各種環(huán)境因素主要通過影響代謝酶和輔酶的合成過程以及催化過程來干擾外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化，如代謝酶的誘導(dǎo)和抑制。 ? 另外，其他影響因素還有營養(yǎng)狀態(tài)、疾病等。 81 （一）外源化學(xué)物代謝酶的誘導(dǎo) 誘導(dǎo) (induction)指有些外源化學(xué)物可使某些代謝過程催化酶系的酶蛋白的合成量增加，伴有活力增強(qiáng)。能引起酶誘導(dǎo)的物質(zhì)稱為 誘導(dǎo)劑 (inducer)。 82 1） 誘導(dǎo)劑的 分類 ① 巴比妥類 ， 如苯巴比妥 (PB)誘導(dǎo) 2B1/ 2C、3A1/2； ② 多 環(huán) 芳 烴 類 ， 如 3 甲 基 膽 蒽 (3MC) 、TCDD(2,3,7,8四氯二苯二惡烷 ， 二惡英 )等 ，誘導(dǎo) 1A1/2； ③ 醇／酮 ， 如乙醇 、 異煙阱 ， 誘導(dǎo) 2E1； ④ 甾類 ， 如孕烯醇酮 16α腈 、 地塞米松 ， 誘導(dǎo)3A1/2； ⑤氯貝特 (安妥明 )類過氧化物酶體誘導(dǎo)劑，誘導(dǎo) 4A1/2。此外 ,多氯聯(lián)苯 (PCB)兼有 PB和3MC樣誘導(dǎo)作用。 83 2） 誘導(dǎo)劑對外源化學(xué)物代謝和毒作用的 影響 ： ?誘導(dǎo)酶活性增高 ， 可能改變酶促反應(yīng)的立體化學(xué)特異性 。 ?加快生物轉(zhuǎn)化的速度 84 ?改變化學(xué)毒物的生物學(xué)作用 (1)如果化學(xué)物僅經(jīng)一個(gè)途徑代謝 ， 誘導(dǎo)可增加其代謝速率 。 如該化學(xué)物經(jīng)此途徑代謝解毒 ， 誘導(dǎo)可降低毒性 。 (2)如果化學(xué)物經(jīng)幾個(gè)途徑代謝 ， 而僅有一個(gè)途徑被誘導(dǎo) ， 誘導(dǎo)可改變這些代謝途徑間的平衡 ， 增強(qiáng)或降低毒性 。 (3)如被誘導(dǎo)的同工酶不涉及某化學(xué)物的代謝 ， 則誘導(dǎo)不影響該化學(xué)物的代謝 。 85 （ 二 ） 外源化學(xué)物代謝酶的抑制 ? 抑制 （ inhibition） 指有些外源化學(xué)物可使某些代謝過程催化酶系的酶蛋白的合成量減少 ，伴有活力減弱 。 能引起酶抑制的物質(zhì)稱為 抑制劑 。 86 ? 抑制作用可以分為幾種類型 。 (1)抑制物與酶的活性中心發(fā)生可逆或不可逆性結(jié)合 。 (2)兩種不同的化學(xué)物在同一個(gè)酶的活性中心發(fā)生競爭性抑制 。 (3)直接作用于細(xì)胞色素 P450酶系 ， 影響酶系的正常生理功能 ， 減少酶的合成 、 破壞酶 。 (4)影響蛋白質(zhì)的生物合成 (5)降低生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)中必需的輔助因子和結(jié)合物的含量 。 馬來酸二乙酯可耗盡 GSH， 抑制其他化學(xué)物經(jīng)GSH結(jié)合代謝
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