化學(xué)治療藥第23456節(jié)-資料下載頁
2025-01-13 11:00本頁面
【正文】 療各種抗瘧藥中起效最快的一種 缺點(diǎn)：口服活性低、溶解度小、復(fù)發(fā)率高、半衰期短 （六）青蒿素類抗瘧藥物 OHOOC H 3C H 3C H 3RHH1234567891 01 11 21 3O 青蒿素結(jié)構(gòu)改造 Artemisinin Dihydroartemisinin Artemether C10=O還原成 OH:二氫青蒿素，活性增加 C10OH成醚 :OCH3,蒿甲醚 OC2H5 ,蒿乙醚 .活性增加 C10OH成酯 :和丁二酸成青蒿琥珀酯 ,鈉鹽粉針 ,為前藥 ? 雙氫青蒿素經(jīng)醚化后可得蒿甲醚 (Artemether)、蒿乙醚 (Arteether)，其構(gòu)型均為 β構(gòu)型。Artemether與 Artemisinin的抗瘧作用方式相似，與氯喹幾乎無交叉耐藥性。蒿乙醚對(duì)耐氯喹原蟲株的作用比 Artemisinin高。為解決 Artemisinin水溶性低的缺點(diǎn)，將 Dihydroartemisinin進(jìn)行酯化后得 Artemisinin的琥珀酸酯稱為青蒿琥酯(Artesunat)，為 β構(gòu)型，作用強(qiáng)度與 Chloroquine相當(dāng)，但起效快，其鈉鹽水溶液不穩(wěn)定，可制成粉針臨用時(shí)配制成水溶液用于靜脈注射。作用強(qiáng)度與 Chloroquine相當(dāng)，但起效快，適用于搶救腦瘧和危重昏迷的瘧疾病人。雙氫青蒿素的醚、酯和羧酸衍生物都具有抗瘧活性 青蒿素構(gòu)效關(guān)系 ★ 內(nèi)過氧化結(jié)構(gòu)的存在是必需基團(tuán) ,脫氧青蒿素 (雙 氧橋被還原為單氧 ) 完全喪失抗瘧活性 ★ 內(nèi)過氧橋 縮酮 乙縮醛 內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)是必須基團(tuán) ★ 引入親水性基團(tuán)，抗瘧活性減小 ★ 10位羰基不是必須基團(tuán) ,可被還原為羥基等 ★ 9位取代基及其立體構(gòu)型對(duì)活性有影響 含過氧橋的新型倍半萜內(nèi)酯結(jié)構(gòu) 艾滋病 ? 2022年 183萬非洲人， 死于該病毒。在非洲，約 1/4的人患艾滋病。 ? 2022,患者為 6200萬，死亡 2200萬； AIDS ? AIDS:Acquired Immune Deficiency Syndrome ? 獲得性免疫缺陷綜合癥 人類免疫缺陷病毒 疾病機(jī)理 ? 一但受到感染，該病毒便攻擊 CD4白細(xì)胞，而白細(xì)胞是構(gòu)成人體免疫系統(tǒng)的一部分。病毒感染這些細(xì)胞并利用它們復(fù)制自己。一但免疫系統(tǒng)遭到破壞，它便不能再擊退相關(guān)的疾病。如：肺炎、流感等。 藥物的研制 ? 吸附 ? 逆轉(zhuǎn)錄酶 (RT)： RNA DNA ? HIV蛋白酶 :裂解成熟蛋白 ? 病毒整合酶 逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 /齊多夫定 AZT NNOOOH O H2CN3NNOOOH O H2CH O脫氧胸腺嘧啶 核苷 AZT的臨床用途 ? 在共用針頭或性接觸后防止 HIV感染 ? ? 感染 HIV的妊娠婦女在妊娠后的 1434周單用齊多夫定能使病毒傳遞給后代的幾率從 26%降至 8% ? 貧血、粒細(xì)胞減少、惡心、嘔吐和疲勞等 司他夫啶 Stavudine 2’,3’去氫 3’脫氧胸嘧啶核苷 NNOOH O H2CN H2臨床用途 ? 適用于對(duì) AZT、 DDC（扎西他賓）不能耐受的或治療無效的艾滋病人； ? 肝毒性、貧血、惡心、頭暈等； 逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 ? NNOOOH O H2CN 3齊多夫定 NNN H 2OOSH O H 2 C拉米夫定 減緩艾滋病進(jìn)程 延長(zhǎng)存活期。 格蘭素公司 Combivir 副作用多，貧血、惡心、疲勞、肝病等。 三、多肽類 蛋白酶抑制劑 NNN HOHNO HOO H沙喹那韋 Saquinavir 生物利用度較差 軟明膠膠囊有所改善 用于耐齊多夫定的病毒株 通常耐受性良好，腹瀉、惡心、腹痛 蛋白酶抑制劑 ? 能抑制 HIV成熟、感染新細(xì)胞； ? 降低患者的病毒荷載，晚期患者能獲得顯著的臨床改善和生存期延長(zhǎng)； ? 出現(xiàn)耐藥性，引起血友病患者出血增加，糖尿病患者出現(xiàn)高血糖； ? 沙喹那韋 Saquinavir 利托那韋 Ritonavir 英地那韋 Indinavir 奈非那韋 Nelfinavir 多藥連用 雞尾酒療法 ? 例如： 2種核苷類藥物 +1種蛋白酶抑制劑 ? 齊多夫定 +拉米夫定 +沙喹那韋 ? 1997，美國(guó)藥師按批發(fā)價(jià)治療 30天所需藥費(fèi)， ++ 本章知識(shí)點(diǎn) ? 1, 氧氟沙星、諾氟沙星、克霉唑、阿昔洛韋、 TMP結(jié)構(gòu)和用途 ? 2，代謝拮抗， QSAR ? 3， SMZ、諾氟沙星的合成 ? 4，磺胺類藥物、喹諾酮類藥物的結(jié)構(gòu)類型和作用靶點(diǎn)
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