分子生物學五年制用-資料下載頁
2025-01-13 07:33本頁面
【正文】 結合；三區(qū)與 P53蛋白分子的四聚化及與 DNA非特異結合有關。 P53的生物學功能 ?抑制細胞增殖： p53蛋白可抑制 cyclin A的表達，cyclin A過量表達可促進細胞在 DNA復制不完全時即可進入 M期而致癌。大約 60%的腫瘤有 p53的突變或缺失。 P53的酸性氨基末端結構趨具有轉(zhuǎn)錄激活作用，它能激活一些抑制細胞分裂的基因而間接抑制細胞增殖。 ?促進 DNA損傷的修復： p53能阻礙 DNA聚合酶與 DNA復制起始復合物的結合而抑制 DNA復制的啟動，進而阻止 DNA的復制。 ?誘導細胞凋亡 …… ?誘導分化發(fā)育 …… 原癌基因的激活 ?（一）原癌基因的結構改變 點突變 LTR插入 基因重排 基因缺失 基因擴增 ?（二）基因領域效應 ?常染色質(zhì) ?異染色質(zhì)活化 ?（三） DNA的甲基化程度降低： ?甲基化與基因表達； ?甲基化與腫瘤發(fā)生 點突變 ?點突變是指基因的個別堿基發(fā)生替換。 ?有意義的突變使氨基酸發(fā)生改變，蛋白質(zhì)肽鏈中重要氨基酸的替換，可改變其空間結構和功能，點突變也可改變 RNA的剪接位點，使其發(fā)生錯誤剪接而改變蛋白質(zhì)的結構和功能。 ?原癌基因的產(chǎn)物大多為生長因子、生長因子受體、信號傳遞因子及轉(zhuǎn)錄因子，起著調(diào)節(jié)細胞增殖的功能。這類蛋白質(zhì)的重要氨基酸的改變使蛋白質(zhì)的活性增強，加強了對細胞增殖的刺激作用。 ?點突變常見于 ras癌基因。 Ras 癌基因的點突變 ?主要發(fā)生在第 12位氨基酸的改變，其次是第 13位，第 61位或 63位氨基酸的改變。 ?在正常細胞中， P21幾乎全部與 GDP結合，處于非活性狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn) ras的 1 13和 61位點是ras蛋白與 GTP酶激活蛋白 GAP相互作用的關鍵結構，這些突變阻斷了 GAP激活 ras蛋白的 GTP酶活性的作用，使結合于 ras上的 GTP不能被水解，從而使 ras處于持續(xù)激活狀態(tài)。 ? Ras癌基因突變見于多種腫瘤，如在膀胱癌、甲狀腺癌、宮頸癌中發(fā)現(xiàn) Hras突變；在急性骨髓細胞性白血病、急性淋巴母細胞白血病、黑色素瘤、神經(jīng)母細胞瘤中有 Nras突變；在肺腺癌、結腸癌、胰腺癌、膽管癌等中有高頻率的 Kras突變。 啟動子插入 ?反轉(zhuǎn)錄病毒兩端的 LTR結構中含有很強的轉(zhuǎn)錄啟動子，當 LTR插入到原癌基因的啟動區(qū)域或鄰近處，可改變其轉(zhuǎn)錄調(diào)控狀態(tài)，啟動或促進該基因轉(zhuǎn)錄。 ?最常見的被插入激活的原癌基因是 cmyc。白細胞增多癥病毒 ALV可誘導雞 B細胞淋巴瘤， ALV感染宿主細胞后，病毒在復制整合時，將其前病毒的LTRs插入到 cmyc原癌基因上游， LTRs含強啟動子，導致 cmyc表達增強。 啟動子插入 ?ALV前病毒的 LTRs也可插入到 cmyc基因的 3外顯子的上游，或基因的下游，均可提高 cmyc的表達。 ?原癌基因 csis,erbB,Hras,myb等被 LTRs插入激活后，轉(zhuǎn)錄明顯增強。但插入位置的差異對轉(zhuǎn)錄的影響不同。 基因擴增與高表達 ?基因拷貝數(shù)的增加即為基因擴增。 ?基因擴增導致染色體結構異常，最初表現(xiàn)為游離基因，進一步聚集形成雙微小染色體（ double minute chromosomes, MDC）以及均染色體（ homogeneously staining region, HSR）。 ? DMC是缺乏著絲點的類似小染色體結構， HSR則為存在于正常著絲點染色體的擴增 DNA序列區(qū)域?？赡苡捎?DMC缺少著絲點，在細胞分裂時不穩(wěn)定，則通過 DMC整合至染色體形成 HSR，成為穩(wěn)定遺傳形式。 ?原癌基因擴增使轉(zhuǎn)錄模板增加，進而使其 mRNA的水平增高，所翻譯的癌蛋白量急劇升高，導致正常細胞調(diào)節(jié)功能紊亂而致癌。 ?基因擴增也見于多種腫瘤。 染色體易位 ?原癌基因在腫瘤細胞中從染色體的正常位置轉(zhuǎn)移到其他染色體的某個位置上稱為易位。 ?易位使原癌基因失去了正常的轉(zhuǎn)錄調(diào)控環(huán)境而被激活。原癌基因常易位于另一具強啟動子或增強子基因的附近，受啟動激活，或者易位后失去原旁側(cè)的抑制性調(diào)節(jié)域，是其表達增強。 ?免疫球蛋白重鏈、輕鏈或 J鏈在功能性基因重排時發(fā)生差錯，常將 cmyc基因重排在這些基因的啟動子后面，導致原癌基因 cmyc轉(zhuǎn)錄水平升高。 領域效應 基因可轉(zhuǎn)錄條件 ?核小體的核心由一條 DNA超螺旋鏈和四種成對組蛋白的八聚體構成。 ?組蛋白家族成員分子量較小，富含帶正電荷的賴氨酸和精氨酸，與 DNA有很大親和力；核心 DNA超螺旋與八聚體接觸的內(nèi)界面，其它蛋白質(zhì)（核酸酶或轉(zhuǎn)錄因子）難以靠近。 ?亞核小體（四聚體核心顆粒）的形成是有效轉(zhuǎn)錄的前提條件。 DNA甲基化 ?真核細胞基因組 DNA中，有 2%5%胞嘧啶甲基化，其甲基化的程度和模式隨動物種屬、組織細胞和發(fā)育階段而已，此特性可代代相傳。 ?在無轉(zhuǎn)錄活性的異染色質(zhì)區(qū)富含高度重復序列，甲基化更為廣泛；在具有轉(zhuǎn)錄活性的染色質(zhì)區(qū)CCGG序列只 30%40%甲基化。甲基化的 CpG島明顯促進 DNA分子呈 Z型構象。 ?DNA甲基化對轉(zhuǎn)錄的抑制，取決于甲基化程度及其位點的分布。 抑癌基因與細胞增殖 — 細胞增殖抑制 DNA病毒激活細胞增殖的機制
法律信息相關推薦
鄂ICP備17016276號-1