【正文】 + NC NC O C 6 H 5NC O O HH +H 2 O還原、重排反應(yīng) N C O C 6 H 5N HNCNOC 6 H 5H+/ N i一步三反應(yīng)：一個(gè)雙鍵還原成單鍵 使 C≡N 還原成 CH2NH2 N H 2OC 6 H 5NC H 2H+/ N i發(fā)生分子內(nèi)重排反應(yīng) ,RC+=O轉(zhuǎn)入 C1位 +OC 6 H 5NC H 2+N HHNC H 2N H C O G 6 H 5H1,4重排 第三步 :異喹啉環(huán)上的 N成酰胺 ,ClCH2COCl P339 第四步 :環(huán)合 .脫 HCl 第五步 :H+側(cè)鏈酰胺水解 為什么 Reissert反應(yīng)用苯甲酰氯 ,而不用環(huán)己 烷甲酰氯 ,因是親電反應(yīng) ,后者的親電性差 NN OHNN OC OC O C l第六步 :酰化反應(yīng) 三、抗瘧藥 瘧疾的傳播是由蚊子帶著瘧原蟲傳播開的 最早的抗瘧藥是從植物金雞納樹皮中提取 的奎寧 ,其產(chǎn)于美洲 ,其的發(fā)現(xiàn)開辟了抗瘧 藥的化學(xué)研究 . 喹 啉 類：奎寧 (Quinine) 氯喹（ Chloroquine） 青蒿素類：蒿甲醚（ Artemether） 嘧 啶 類：乙胺嘧啶 (Pyrimethamine) （一）按結(jié)構(gòu)分類 按結(jié)構(gòu)分類 （二）喹啉類抗瘧藥物 4喹啉甲醇類：奎寧 (Quinine) 4氨基喹啉類：氯喹（ Chloroquine） 8氨基喹啉類：伯氨喹 (Primaquine) 喹啉類抗瘧藥物歷史悠久 ,種類較多 在抗瘧藥物中舉足輕重 按結(jié)構(gòu)進(jìn)一步分為 新藥研究 合成 4位或 8位含堿性脂肪鏈的喹啉衍生物 ,得到 4氨基喹啉衍生物氯喹 NC H 3 ON H C H C 3 H 6 N H 2C H 38氨基喹啉衍生物伯胺喹 NNC H C H 2H OC H 3 OHH(三 )奎寧結(jié)構(gòu)改造 奎寧 ★ 以氯喹為先導(dǎo)物 ,保留 7氯喹啉部分 ,改造發(fā)現(xiàn) 咯萘啶和哌喹 ,臨床用 H3PO4鹽 ,P343 具有高效、速效、低毒特點(diǎn)，是我國(guó)自創(chuàng)藥 NNN H 2H 2 NH 5 C 2C l . H C l★ 因瘧原蟲生長(zhǎng)所需葉酸靠自身合成 據(jù) 2,4二氨基嘧啶可抑制瘧原蟲的二氫葉酸還原酶 設(shè)計(jì)合成的一類阻斷瘧原蟲合成葉酸的嘧啶衍生物 其中乙胺嘧啶作用強(qiáng) 以 芴 環(huán)取代喹啉環(huán) ,研制出苯 芴 醇 (Benflumetol) 為我國(guó)自創(chuàng)藥 P342 1971年我國(guó)從植物黃花蒿中得到青蒿素。 1983年 全合成，開辟了不含氮的新型抗瘧藥結(jié)構(gòu) 研究奎寧體內(nèi)代謝 ,喹啉環(huán) 2位易被氧化，活性降低 引入性質(zhì)穩(wěn)定的 CF3,并簡(jiǎn)化 C4位喹核堿環(huán) 開發(fā)了甲氟喹 (Mefloquine),WTO認(rèn)為是安全 , 低毒 ,活性高的新抗瘧藥 P342 (四 )奎寧 ： 1)遇光變色 2)含 *C， 9；有光學(xué)活性， 左旋體活性強(qiáng) 3)堿性：二元堿 ,喹核堿的堿性＞喹啉的 臨床用硫酸鹽 SP3雜化 SP2雜化 NNC H C H 2H OC H3OHH1234567812345678喹啉環(huán) 喹核堿 （ ClCOOC2H5）成奎寧碳酸乙酯 消除奎寧苦味 ,是前藥 ,稱無(wú)味奎寧 ,適合兒童 ,治療瘧疾，效果好 5. 從 金雞納樹皮得到四種 光學(xué)異構(gòu)體 : P341 奎寧 奎尼丁 辛可尼丁 辛可寧 (3R,4S,8S,9R)（ 3R,4S,8R,9S ）（ 3R,4S,8S,9R) （ 3R,4S,8R,9S) 奎寧 奎尼丁 辛可尼丁 辛可寧 (3R,4S,8S,9R)（ 3R,4S,8R,9S ）（ 3R:4S:8S:9R) （ 3R:4S:8R:9S) 結(jié)構(gòu) NN H C H C3H6N ( ( C2H5)2C lC H3cb a三個(gè)堿性中心， a、 b、 c。堿性： a＞ c＞ b 臨床用 H3PO4 對(duì)三日瘧原蟲效果好 (五 )磷酸氯喹 化學(xué)名 : N4(7氯 4喹啉基 )N1,N1二乙基 1,4戊二胺二磷酸鹽 開發(fā)：青蒿素 (Artemisinin)是我國(guó)科學(xué)家 1971年發(fā)現(xiàn) 來(lái)源：從菊科植物黃花蒿中分離提取得到 結(jié)構(gòu)：具有過氧鍵的倍半萜內(nèi)酯新型結(jié)構(gòu)的抗瘧藥 作用：對(duì)瘧原蟲有高度的殺滅作用 對(duì)抗氯喹株惡性瘧原蟲引起的感染同具高效 是目前治療各種抗瘧藥中起效最快的一種 缺點(diǎn)：口服活性低、溶解度小、復(fù)發(fā)率高、半衰期短 （六）青蒿素類抗瘧藥物 OHOOC H 3C H 3C H 3RHH1234567891 01 11 21 3O 青蒿素結(jié)構(gòu)改造 Artemisinin Dihydroartemisinin Artemether C10=O還原成 OH:二氫青蒿素，活性增加 C10OH成醚 :OCH3,蒿甲醚 OC2H5 ,蒿乙醚 .活性增加 C10OH成酯 :和丁二酸成青蒿琥珀酯 ,鈉鹽粉針 ,為前藥 ? 雙氫青蒿素經(jīng)醚化后可得蒿甲醚 (Artemether)、蒿乙醚 (Arteether)，其構(gòu)型均為 β構(gòu)型。Artemether與 Artemisinin的抗瘧作用方式相似，與氯喹幾乎無(wú)交叉耐藥性。蒿乙醚對(duì)耐氯喹原蟲株的作用比 Artemisinin高。為解決 Artemisinin水溶性低的缺點(diǎn)，將 Dihydroartemisinin進(jìn)行酯化后得 Artemisinin的琥珀酸酯稱為青蒿琥酯(Artesunat)，為 β構(gòu)型，作用強(qiáng)度與 Chloroquine相當(dāng)，但起效快，其鈉鹽水溶液不穩(wěn)定，可制成粉針臨用時(shí)配制成水溶液用于靜脈注射。作用強(qiáng)度與 Chloroquine相當(dāng)，但起效快，適用于搶救腦瘧和危重昏迷的瘧疾病人。雙氫青蒿素的醚、酯和羧酸衍生物都具有抗瘧活性 青蒿素構(gòu)效關(guān)系 ★ 內(nèi)過氧化結(jié)構(gòu)的存在是必需基團(tuán) ,脫氧青蒿素 (雙 氧橋被還原為單氧 ) 完全喪失抗瘧活性 ★ 內(nèi)過氧橋 縮酮 乙縮醛 內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)是必須基團(tuán) ★ 引入親水性基團(tuán)，抗瘧活性減小 ★ 10位羰基不是必須基團(tuán) ,可被還原為羥基等 ★ 9位取代基及其立體構(gòu)型對(duì)活性有影響 含過氧橋的新型倍半萜內(nèi)酯結(jié)構(gòu)