【正文】 Potential utility of telmisartan, an angiotensin II type 1 receptor blocker with PPARgammamodulating activity for the treatment of cardiometabolic disorders. Curr Mol Med. 2022 Aug。7(5):4639. 替米沙坦 59/70 Therapeutic Uses Approved therapeutic uses ARBs Hypertension all ABRs Heart failure (intolerant of ACEI) valsartan Diabetic nephropathy (type 2 diabetes mellitus ) irbesartan and losartan Telmisartan* Stroke prophylaxis losartan Myocardial infarction Valsartan All ARBs are approved for the treatment of hypertension. Hypertension ， 不受劑量 、 年齡和種族的影響 。 （ 低血壓反應(yīng) ） 少見 ， 直立性低血壓的發(fā)生率不足 1%；無激動藥活性 ， 治療高血壓停藥時(shí)無反跳現(xiàn)象 。 60/70 61/70 The Evaluation of Losartan in the Elderly (ELITE) study reported that in elderly patients with heart failure, losartan was as effective as captopril in improving symptoms and reduced mortality more than did captopril. 與卡托普利比，改善癥狀作用同，降低病死率更好 Heart failure Both valsartan and candesartan reduce mortality and morbidity in heart failure patients. ARBs are renoprotective in type 2 diabetes mellitus. Based on these results, many experts now consider them the drugs of choice for renoprotection in diabetic patients. 在 2型糖尿病有明顯的腎保護(hù)作用 Diabetic nephropathy Stroke prophylaxis Losartan reducing stroke in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy. 在左室肥厚的高血壓患者，氯沙坦減少卒中。 62/70 63/70 Valsartan in Acute Myocardial Infarction (VALIANT) trial demonstrated that valsartan is as effective as captopril in patients with myocardial infarction plicated by left ventricular systolic dysfunction with regard to allcausemortality 在伴有左室收縮功能不全的心梗患者，纈沙坦降低全因死亡率的作用同卡托普利。 Myocardial infarction 64/70 The incidence of discontinuation of ARBs owing to adverse reactions is parable with that of placebo. 因不良反應(yīng)的停藥事件如安慰劑 Adverse Effects ARBs have teratogenic potential ！??！ Hyperkalemia ?。?！ Thirst Converting enzyme Pressor effect Sympathetic stimulation ADH secretion Converting enzyme antagonist Captopril enalapril Ang II receptor Antagonist losartan Aldosterone secretion Aldosterone receptor antagonist Renin Renin inhibitor remikiren aliskiren 補(bǔ)進(jìn)展 腎素抑制藥 (renin inhibitor) 研發(fā)簡史： ①用腎素抗體 ②合成一系列肽類物質(zhì)： enalkiren ③ remikiren， ④分析活性中心結(jié)構(gòu)，合成非肽類物質(zhì)： 阿利吉侖 (Aliskiren) 2022年 3月 5日，獲準(zhǔn)上市，為 Novartis產(chǎn)品， 用于治療高血壓。 66/70 阿利吉侖 (Aliskiren) 抑制腎素活性，特點(diǎn)： ①作用強(qiáng)： IC50= ② 選擇性高：對其他蛋白酶、肽酶作用弱。 ③種族特異性明顯：對非靈長類腎素作用弱。 ④抑制腎素活性的作用持續(xù)時(shí)間長。 ⑤全部 血管緊張素成份 都明顯降低。 67/70 68/70 【 藥理作用 】 血壓 ↓ 蛋白尿 ↓ 心肌肥厚 ↓ 巨噬細(xì)胞在心、腎的浸潤 ↓ ， 炎癥 ↓ 。 存活時(shí)間 ↑（雙轉(zhuǎn)人基因大鼠） 69/70 降血壓作用： 成人口服 150mg/d，其降壓作用與 irbesartan口服 150mg/d相似 。 特點(diǎn)： ① 口服 150～ 300mg/d ，降壓作用達(dá)平臺。 ② 連續(xù)用藥 8周后，撤藥無血壓反跳。 ③降壓時(shí)心率無變化。 與氫氯噻嗪合用優(yōu)點(diǎn)：① 降壓作用較各自單用強(qiáng)； ② 氫氯噻嗪所致血漿腎素活性升高和低血鉀趨勢都被拮抗或減輕 。 前景看好！ 不良反應(yīng)與安慰劑相似。 70/70 復(fù)習(xí)題 二 .ACE抑制藥的藥理作用、作用機(jī)理、主要的臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)？ 三 .全面比較 AT1受體拮抗藥與 ACE抑制藥在藥理作用、作用機(jī)理、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)方面的異同？ 四 .通過本章學(xué)習(xí)，你對靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、確認(rèn)及與藥物研發(fā)的關(guān)系有何心得？ (易！難倒多人 ) 一 .RAAS抑制藥分類及各類的主要代表藥？ 復(fù)－ 1 一 .RAAS抑制藥分類及各類的主要代表藥？ 藥物類別 代表藥 腎素抑制藥 阿利吉侖 ACE抑制藥 卡托普利、依那普利 AT1受體阻斷藥 氯沙坦，纈沙坦 醛固酮受體阻斷藥 螺內(nèi)酯，依普利酮 復(fù)－ 2 ，增加動脈血管順應(yīng)性 二 .ACE抑制藥的藥理作用、作用機(jī)理、主要的臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)？ ㈠ 藥理作用 復(fù)－ 3 ㈡ 、作用機(jī)理（機(jī)制） 復(fù)－ 4 Ang II的生成 BK的降解 通過脯氨酸的羧基、肽鏈的羰基、巰基 (或羧基或次膦酸基 )分別與 ACE活性中心的精氨酸、供氫部位和 Zn2+結(jié)合，抑制 ACE活性，導(dǎo)致： ㈢ 、主要臨床應(yīng)用？ (或圍梗死區(qū)用藥 ) (糖尿病性腎病，硬皮病腎危象 ) 復(fù)－ 5 低血壓 急性腎衰 咳嗽 (干咳 ) 皮疹 血管性水腫 胎兒病潛在危險(xiǎn) 高血鉀 肝毒性 味覺障礙 中性白細(xì)胞減少 蛋白尿 ㈣ 、 ACE抑制藥的不良反應(yīng)？ 復(fù)－ 6 三 .全面比較 AT1受體阻斷藥與 ACE抑制藥在藥理作用、 作用機(jī)理 、臨床應(yīng)用和 不良反應(yīng)方面 的異同？ 復(fù)－ 7 觀察指標(biāo) AT1受體阻斷藥 ACE抑制藥 臨床應(yīng)用 到目前為止，傾向于兩類藥物 雷同 。 Ang II濃度 ↑ ↓ AT2活性 ↑ ↓ BK濃度 → ↑ 干咳 無 有 血管性水腫 無 有