【導(dǎo)讀】第五十七條藥品生產(chǎn)驗證應(yīng)包括廠房、設(shè)施及設(shè)備安。裝確認(rèn)、運行確認(rèn)、性能確認(rèn)和產(chǎn)品驗證。證方案進行驗證。第五十九條應(yīng)根據(jù)驗證對象提出驗證項目、制定驗證。方案，并組織實施。由驗證工作負(fù)責(zé)人審核、批準(zhǔn)。第六十條驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容應(yīng)以文件形式。統(tǒng)確實能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。質(zhì)量，安全性以及有效性必須予以設(shè)。產(chǎn)品質(zhì)量不能以靠產(chǎn)品檢驗確定。工藝過程的每一個步驟均須進行控制，特性及設(shè)計規(guī)范要求。廠房無防止昆蟲和其他動物進入的設(shè)施。1504％空氣凈化系統(tǒng)是否按規(guī)定清潔、維修、保養(yǎng)，并做記錄。是否按預(yù)定的書面規(guī)程對GMP相關(guān)的系統(tǒng)進行重點檢查或全面檢查。自檢報告內(nèi)容是否符合規(guī)定。對在驗證上弄虛作假，將判定該驗證資料無效；到預(yù)期設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)過正式批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝。品質(zhì)量造成影響。特別是對無菌藥品。析可能會發(fā)現(xiàn)意外的變更或偏差。因此，即使沒有發(fā)生目的性變更，也應(yīng)進。的試驗程度取決于初始驗證。

　　

【正文】 10 應(yīng)有最高絕對量的規(guī)定 清潔驗證 —— 殘余物限度的確定方法 ? 根據(jù)最低治療量的百分?jǐn)?shù)確定 計算公式： 最小 NOEL*最小批量 *取樣面積 *取樣回收率 最大日服用量 *設(shè)備內(nèi)表面積 最小 NOEL：最低治療劑量 清潔驗證 —— 殘余物限度的確定方法 ? 根據(jù)中毒劑量的百分?jǐn)?shù)確定 可以用非活性成分的限量確定，有最高絕對量的確定 對于仍處于研究開發(fā)階段的活性成分，可能僅知其中劑量，也可以用此法 以調(diào)換品種每日最大劑量中所含殘余物的量不得超過其中毒劑量的百分?jǐn)?shù)為限量 清潔驗證 —— 殘余物限度的確定方法 ? 根據(jù)中毒劑量的百分?jǐn)?shù)確定 計算公式： 下一產(chǎn)品批量 *已生產(chǎn)品種 LD50*5/10000*70KG 最大日服用量 *設(shè)備內(nèi)表面積 清潔驗證 —— 殘余物限度的確定方法 ? 以不得檢出為殘余物限量 以分析方法的檢測限為殘余物限量 因未與殘余物的治療活性和毒性相結(jié)合，這種確定方法是否可行值得考慮 這種限量確定方法很大程度上依賴于分析方法的靈敏度，當(dāng)新的檢測方法出現(xiàn)，能在更低水平上檢測出殘余物時，需要指定一個限度值 清潔驗證 —— 殘余物限度的確定方法 以沖洗液中殘余物濃度、每搽拭棉簽上所含殘余物的量、設(shè)備單位面積上殘余物的量表達(dá)殘余物的量 計算公式 最小 NOEL*最小批量 *取樣面積 *取樣回收率 最大日服用量 *設(shè)備內(nèi)表面積 清潔驗證 —— 殘余物限度的確定方法 根據(jù)實際清洗能力確定殘余物的量 經(jīng)最大努力徹底清潔后，對設(shè)備表面殘余物進行檢測，以此作為殘余物的量?？梢宰鳛樗挟a(chǎn)品的通用限度 在缺乏有效的藥理學(xué)數(shù)據(jù)時可用此法確定殘余物限量 優(yōu)點；劑量、批量、設(shè)備規(guī)模改變可不必改變用此法確定殘余物限量 清潔驗證 —— 殘余物限度的確定方法 以“肉眼不可見”為殘余物量 肉眼檢測的檢出限為 /平方厘米 這是調(diào)換品種生產(chǎn)時設(shè)備清潔的最低標(biāo)準(zhǔn) 清潔驗證 —— 分析方法的選擇 ? 用于清潔驗證的分析方法有定性與定量、專署與非專署型、操作的簡便與復(fù)雜、手工分析與自動分析之分。 ? 進行清潔驗證時，企業(yè)可以根據(jù)殘余物類型及企業(yè)自身的具體條件選擇不同分析方法 清潔驗證 —— 分析方法的選擇 ? 在分析方法中最常用的是 HPLC、 TLC、UV等。 ? 總有機碳分析（ TOC）是一種比較新的分析法，理論上可以對任何含有機碳的化合物進行定量。本法的回收率在 5070﹪ 以上（殘余物含量 ）操作者間的誤差可在 5﹪ 以下。 清潔驗證 —— 分析方法的選擇 ? 肉眼檢測：主要用于嚴(yán)重污染清潔后的檢測。肉眼檢測的檢出限為 /平方厘米以上的殘余物時的微粒。 對于無毒、無活性的化合物的殘余物，肉眼檢測可以作為一種檢測手段。 根據(jù)對 GMP理解，生產(chǎn)設(shè)備經(jīng)清潔后，不存在肉眼可見的殘余物，已成為設(shè)備清潔的最低標(biāo)準(zhǔn)。 清潔驗證 —— 取樣方法的選擇 ? 殘余物在設(shè)備表面的分布有兩種極端情況 殘余物均勻地分布于設(shè)備表面，在任何部位取樣都能對整個設(shè)備表面的污染情況作出準(zhǔn)確評價。 殘余物不均勻地分布于設(shè)備表面，必須認(rèn)真選擇取樣點，以對整個設(shè)備表面的污染情況作出準(zhǔn)確評價。 設(shè)備清潔驗證中最經(jīng)常遇到是后者，所以需要驗證的設(shè)計者精心選擇取樣點和取樣方法 清潔驗證 —— 取樣方法的選擇 ? 取樣點的選擇 選擇取樣點時，應(yīng)注意難清洗部位的取樣。 選擇取樣方法時應(yīng)注意不能給設(shè)備表面帶來新的殘余物、異物或微生物污染。 清潔驗證 —— 取樣方法的選擇 ? 設(shè)備清潔驗證中常用的取樣方法有以下幾種： 搽拭法 對最終沖洗液取樣 空白品生產(chǎn) 直接進行下一品種生產(chǎn)，在下一品種中檢殘余物 外觀檢查 有機溶媒提取 廠房設(shè)施表面及環(huán)境空氣取樣 清潔驗證 —— 取樣方法的選擇 廠房設(shè)施表面及環(huán)境空氣取樣 表面取樣可用擦拭法與沖洗法 空氣取樣可用 EPA塵埃取樣法將樣品收集到膜濾器上進行測定 清潔驗證 —— 取樣方法的選擇 ? （例）片劑清潔驗證的取樣點 操作間 取樣點 粉碎間 粉碎機、容器、墻面、排風(fēng)口、送風(fēng)口 配料間 振蕩篩、容器、墻面、排風(fēng)口、送風(fēng)口 制粒間 槽型混合器、 V－混合器、容器、墻面、臺秤、排風(fēng)口、送風(fēng)口、搖擺式顆粒機、沸騰制粒機（包括過濾袋、進風(fēng)口濾器） 壓片間 壓片機、容器、天平、桌面、墻面、排風(fēng)口、送風(fēng)口 內(nèi)包間 桌面、數(shù)片器、泡罩包裝機加料斗、墻面 外包間 桌面、墻面 中間站 容器、墻面 清潔工具 紗布、毛刷 驗證自檢缺陷分析 6001項是出現(xiàn)頻次最高的缺陷項目。 ％的企業(yè)有這項缺陷。 這說明驗證是企業(yè)最大的一個薄弱環(huán)節(jié)。 驗證是一項系統(tǒng)工程，需要各部門的專家通力合作才能完成。 從檢查員的缺陷項目記錄表所反映的事例分析，目前企業(yè)驗證存在的主要問題如下： 無專職驗證機構(gòu)，組織管理不到位，日常的驗證管理工作無專人負(fù)責(zé)；責(zé)任不明確或互相推諉。 無驗證主計劃，驗證管理缺少系統(tǒng)性和計劃性；驗證項目不全，或未按計劃進行驗證。 驗證自檢缺陷分析 驗證文件不完整：驗證文件無系統(tǒng)的編號，追溯性差；驗證方案、記錄和報告沒有作為一個整體進行歸檔；原始記錄和原始資料未以文件形式歸檔；驗證數(shù)據(jù)沒有進行匯總評價；無偏差漏項記錄與調(diào)查；無再驗證的規(guī)定；無驗證相關(guān)人員的培訓(xùn)記錄。 驗證內(nèi)容不夠完整 ? 如空氣凈化系統(tǒng)驗證無企業(yè)詳細(xì)的環(huán)境監(jiān)控記錄，沒有確定合適的警戒限和行動限，無詳細(xì)的空調(diào)系統(tǒng)監(jiān)控圖；高效過濾器沒有檢漏，初中效過濾器的初阻力未確認(rèn)。 驗證自檢缺陷分析 ? 工藝用系統(tǒng)驗證無材質(zhì)報告，無系統(tǒng) PID圖和取樣點圖；無貯罐、分配管道的清洗消毒驗證，對各功能段的性能確認(rèn)不完整； ? 生產(chǎn)工敢改變時未及時進行評價和再驗證， 中藥制劑對前處理及提取工序未做驗證。 ? 原料藥未對所有認(rèn)證品種做驗證。 ? 設(shè)備清洗驗證未對所有品種進行分析評價，新增品種未做驗證和評價，殘留量標(biāo)準(zhǔn)確定不合理； ? 檢測方法的選擇不合理，檢測方法未經(jīng)驗證，回收率試驗未做。 驗證自檢缺陷分析 嚴(yán)重缺陷出現(xiàn)情況 激素類藥品與其它藥品共用空氣凈化系統(tǒng)未進行有效驗證。 工藝驗證未按制劑劑型和原料藥品種進行完整的驗證，工藝重大變更后未做重新驗證。 ?謝謝！