【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 11 得應(yīng)用受到極大限制。貝伐單抗通過(guò)特異性阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，抑制血管生成。但貝伐單抗有甚強(qiáng)副反應(yīng)，且藥物生產(chǎn)成本甚高。 2021 年美國(guó)食品藥物管理局（ FDA）新批準(zhǔn)阿柏西普（ Zaltrap），為貝伐單抗的第二代藥物，較第一代產(chǎn)品有更廣泛的應(yīng)用。但該藥具有致命性的出血風(fēng)險(xiǎn)，還可能導(dǎo)致消化道穿孔，影響傷口愈合。目前中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（ SFDA）尚未批準(zhǔn)該藥在國(guó)內(nèi)上市。西妥昔單抗作用于表 皮生長(zhǎng)因子受體（ EGFR），抑制腫瘤血管的新生以及腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。西妥昔單抗限制于 KRAS 基因野生型 的結(jié)直腸癌，且需與化療藥物聯(lián)合使用。帕尼單抗也是用于EGFR 受體的單抗。目前 SFDA 亦尚未批準(zhǔn)其在國(guó)內(nèi)上市。處于臨床研究階段的可用于結(jié)直腸癌的抗體藥物還有 : （ 1） Dalotuzumab（靶標(biāo)： IGF1R）、（ 2） Ramucirumab（靶標(biāo)： VEGFR2）。 癌胚抗原（ CEA）最初發(fā)現(xiàn)于 結(jié)腸癌 和胎兒腸組織中，研究證明其是結(jié)直腸癌的直接“靶標(biāo)”。同時(shí) CEA 被國(guó)際學(xué)術(shù)界確認(rèn)為一種與多種腫瘤相關(guān)的抗原，其抗體還可廣泛應(yīng)用于除結(jié)直腸癌外的其它多種癌癥的治療。近幾年來(lái)，隨著抗體工程迅速發(fā)展，與全抗體（單抗）相比，新型的小分子抗體優(yōu)勢(shì)越來(lái)越明顯，正成為未來(lái)抗體藥物的發(fā)展方向。因此小分子的 CEA 抗體正成為治療、早期診斷結(jié)直腸癌的“熱點(diǎn)藥物”。 表 21 已進(jìn)入臨床研究階段的 CEA抗體藥物 名 稱 抗體性質(zhì) 同位素 適應(yīng)癥 研究階段 88BV59(HumaSPECT, INTRACEL, Corp, Rockville, MD) mAb 99mTc 復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或隱匿性結(jié)直腸 癌診斷 phase III clinical trial 富盈瑞吉商業(yè)計(jì)劃書(shū)案例網(wǎng) 12 嵌合抗體 123I 結(jié)腸癌體內(nèi)顯影 臨床 Ⅰ 期 CIGBM3 scFv 131I 結(jié)直腸癌治療 臨床 Ⅰ 期 嵌合抗體 90Y 結(jié)直腸癌 臨床 Ⅰ 期 A5B7 鼠 mAb 131I 晚期胃癌 臨床 Ⅰ 期 KAb201 mAb 131I 胰腺癌 臨床 Ⅰ /Ⅱ 期 F6 F(ab39。)2 131I 肝轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌 臨床 Ⅱ 期 CEAtoxin ADC No 表達(dá) CEA 的癌癥 臨床前 CEA/CD3 Biospecific no 肝轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌和表達(dá)CEA 的癌癥 臨床 Ⅱ 期 CEA 預(yù)標(biāo)記肽 雙特異性抗體 68Ga 肺癌、骨髓體內(nèi)診斷 法國(guó)臨床期 CEA scFv 18F 結(jié)直腸癌體內(nèi)診斷 臨床前 目前經(jīng)國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)在國(guó)內(nèi)上市的結(jié)直腸癌抗體靶向治療藥物有兩種：安維汀（羅氏制藥）和愛(ài)必妥（默克公司）。 羅氏集團(tuán)在制藥和診斷領(lǐng)域是世界領(lǐng)先的以研發(fā)為基礎(chǔ)，以創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)的健康事業(yè)公司之一?？鼓[瘤領(lǐng)域的全球領(lǐng)先者，擁有 5 種已被證實(shí)能 顯著延長(zhǎng)患者生存期抗腫瘤藥物的公司。 默克公司致力于發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和銷售創(chuàng)新的小分子和生物制藥產(chǎn)品。 2021 年安維汀和愛(ài)必妥全球銷售額分別為 億美元和 億美元。安維汀于 2021 年進(jìn)入中國(guó)， 2021 年該品在國(guó)內(nèi)年銷售額已經(jīng)突破 億元，年增長(zhǎng)超過(guò) 30%，愛(ài)必妥 2021 年進(jìn)入中國(guó)， 2021年國(guó)內(nèi)銷售額達(dá) 億。 市場(chǎng)分析結(jié)論 我國(guó)結(jié)直腸癌生物醫(yī)藥市場(chǎng)正在快速增長(zhǎng)，平均保持了 %的市場(chǎng)增長(zhǎng)率，預(yù)計(jì) 2021 年可達(dá) 4 億美元，以此推算至公司產(chǎn)品上市（約 2017 年）市場(chǎng)規(guī)模可達(dá)約 30 億元人民幣。產(chǎn)品較目前同類產(chǎn)品具有更好的治療效果，應(yīng)能獲得更多的市場(chǎng)份額。因此，產(chǎn)品具有良富盈瑞吉商業(yè)計(jì)劃書(shū)案例網(wǎng) 13 好的市場(chǎng)發(fā)展空間。 第三章 產(chǎn)品介紹 產(chǎn)品名稱 同位素標(biāo)記 CEA 單鏈抗體 （ 96scFv）結(jié)直腸癌治療藥物。 產(chǎn)品功能 將 CEA 單鏈抗體與放射性同位素 131I 偶聯(lián)可開(kāi)發(fā)成治療結(jié)直腸癌、體內(nèi)早期診斷及“腫瘤顯影定位”的一類新藥。英國(guó)倫敦的CIGBM3（親和力 109 M）和 Royal Free Hospital Medical School’s MFE23his（親和力 1010M）均屬于此類藥物 。此外，美國(guó) CEA 人源化同位素偶聯(lián)抗體（親和力 109M）亦屬此類新藥，并已進(jìn)入了臨床二期。 我公司的第一代抗體藥物采用與同位素偶聯(lián)的形式。由于96ScFv 抗體親和力高（ 1011M）， 是上述同類抗體的 10 至 100 倍，預(yù)估 131I96ScFv 藥物療效更佳，用藥量少，人體免疫反應(yīng)低，毒性小，大大降低了藥物的開(kāi)發(fā)成本，提升了產(chǎn)品的市場(chǎng)價(jià)值。 通過(guò)與北京大學(xué)的合作，我公司成功研究了同位素 131I 與96ScFv 抗體偶聯(lián)的工藝及產(chǎn)品質(zhì)量，確定了抗體最佳偶聯(lián)條件及同位素保護(hù)劑選擇。同位素標(biāo)記后的 96ScFv 樣品質(zhì)量合格。 同時(shí)，我們?cè)谛∈篌w內(nèi)初步評(píng)價(jià)了該標(biāo)記抗體的藥效、藥代和靶向性。結(jié)直腸癌腫瘤動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)證明： 注射標(biāo)記抗體后， 裸鼠 模型富盈瑞吉商業(yè)計(jì)劃書(shū)案例網(wǎng) 14 腫瘤部位清晰可見(jiàn) （圖 31），小鼠無(wú)副反應(yīng)，表明了 131I96ScFv抗體產(chǎn)品特異結(jié)合腫瘤。這一研究為開(kāi)發(fā) 96ScFv 體內(nèi)早期診斷，“腫瘤顯影定位”及直腸癌治療藥物奠定了扎實(shí)的基礎(chǔ)，提供了強(qiáng)有力的科學(xué)依據(jù)。 131I96ScFv 的成功開(kāi)發(fā)有望成為世界上同類產(chǎn)品中最有效、最具市場(chǎng)價(jià)值的的抗體藥物！ 圖 31 直腸癌動(dòng)物模型注射標(biāo)記抗體后， 腫瘤部位清晰可見(jiàn) 原理 產(chǎn)品特點(diǎn)與優(yōu)勢(shì) 與 上市的 大分子全抗 藥物 相比， 96ScFv 在癌癥靶向治療中具有如下優(yōu)勢(shì)： 1. 治療效果好 由于單鏈抗體分子量小，易穿過(guò)血管屏障，顯著提高抗體結(jié)合腫瘤能力，且小分子更容易進(jìn)入實(shí)體腫瘤內(nèi)部，提高藥物療效。 2. 人體免疫原性低 富盈瑞吉商業(yè)計(jì)劃書(shū)案例網(wǎng) 15 小分子抗體在體內(nèi)半衰期短，全身清除快。加之無(wú) 全抗的Fc 段，人體免疫反應(yīng)低，毒性小，耐藥性降低。 3. 生產(chǎn)成本低 96ScFv 采用大腸桿菌體系生產(chǎn)，成本遠(yuǎn)低于真核細(xì)胞的全抗生產(chǎn)。 4. 可塑性強(qiáng)，容易 修飾 可進(jìn)行修飾，增強(qiáng)功能。 除了上述 96ScFv 在靶向治療中的四點(diǎn)優(yōu)勢(shì)外， 96scFv 還具有以下獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)： 1. “超高”親和力 96ScFv 單鏈抗體親和力（ 1011M）是目前世界上其它同類抗體的 10100 倍以上（目前臨床上同類抗體親和力是 109M 至1010M）。超高的親和力將更有效結(jié)合腫瘤， 極大程度地增強(qiáng)藥效！ 2. 高特異性 96ScFv 特異識(shí)別 CEA 抗原，高度選擇性結(jié)合腫瘤，與機(jī)體正常細(xì)胞無(wú)結(jié)合，因而產(chǎn)品毒性極低！ 3. 高穩(wěn)定性 96ScFv 的高穩(wěn)定性避免了許多抗體生產(chǎn)及儲(chǔ)存中遇到的關(guān)鍵難題，極大降低了最終產(chǎn)品生產(chǎn)和流通成本。 富盈瑞吉商業(yè)計(jì)劃書(shū)案例網(wǎng) 16 4. 廣闊的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)前景 作為 CEA 腫瘤細(xì)胞的“超級(jí)靶向彈頭”， 96ScFv 單鏈抗體可與多種放射性同位素、毒素、前體藥物轉(zhuǎn)化酶、細(xì)胞因子等效應(yīng)分子偶聯(lián)，形成有效的雙功能分子，進(jìn)而開(kāi)發(fā)成多種功能的產(chǎn)品。由于 CEA 在多種腫瘤細(xì)胞中都有特異表達(dá)，除結(jié)直腸癌適應(yīng)癥外， 96ScFv 單鏈抗體還可用于其他腫瘤適應(yīng)癥，提高產(chǎn)品的市場(chǎng)價(jià)值。 在第一代產(chǎn)品開(kāi)發(fā)成功后，還可繼續(xù)研發(fā)系列產(chǎn)品。 1） 96ScFv 化療藥物偶聯(lián)物 (Antibody Drug Conjugates， ADC)。 以 自主研發(fā)的原創(chuàng)性 96ScFv 為載體，以藥效確切的美登素（ DM1）為藥效分子，通過(guò)自主技術(shù)設(shè)計(jì)的 linker 定點(diǎn)、定量修飾技術(shù)，開(kāi)發(fā)一種高效、低毒、獨(dú)立產(chǎn)權(quán)的新一代結(jié)直腸癌小分子抗體 化藥偶聯(lián)創(chuàng)新腫瘤治療藥物。該新藥一方面保留了抗體藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的高度靶向性優(yōu)點(diǎn)，克服了單克隆抗體免疫原性的副作用以及大分子抗體對(duì)實(shí)體瘤穿透力差、治療效果不理想的局限性，另一方面既應(yīng)用了已經(jīng)上市且抗腫瘤療效顯著的高效小分子抗癌藥物美登素，又克服了美登素?zé)o靶向、毒副作用極大的缺點(diǎn)。 2） 96ScFvCD3 雙特異性治療抗體。 “雙彈頭”抗體是當(dāng)今熱門(mén)抗體藥物型式，通過(guò)同時(shí)識(shí)別兩個(gè)標(biāo)靶，雙特異性抗體可以作為一個(gè)媒介重定向免疫效應(yīng)細(xì)胞 ，加強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷功能。 96ScFv 與 CD3 偶聯(lián)形成 “雙彈富盈瑞吉商業(yè)計(jì)劃書(shū)案例網(wǎng) 17 頭”抗體藥物，增強(qiáng)腫瘤特異性殺傷效果，大大提升產(chǎn)品的市場(chǎng)價(jià)值。 3） 18F 96ScFv 單鏈抗體結(jié)直腸癌診斷試劑 利用腫瘤靶向抗體與其相應(yīng)腫瘤抗原反應(yīng)的特異性和放射性同位素可以進(jìn)行體內(nèi)探測(cè)等特點(diǎn)發(fā)展起來(lái)的放射免疫顯像技術(shù)，是近年來(lái)開(kāi)展對(duì)腫瘤早期診斷及其轉(zhuǎn)移灶或復(fù)發(fā)灶進(jìn)行定位或定性診斷的無(wú)創(chuàng)傷性新技術(shù)。 PET 能夠快速、準(zhǔn)確、全身性的實(shí)現(xiàn)實(shí)體瘤的診斷，能夠比傳統(tǒng) CT 檢測(cè)早一年發(fā)現(xiàn)病情。我公司 18F 標(biāo)記 CEA 單鏈抗體結(jié)直腸癌診斷試劑的成功開(kāi)發(fā)，將成 為全球第一個(gè)上市的人源化單鏈抗體診斷試劑。 生產(chǎn)工藝 生產(chǎn)主要設(shè)備 富盈瑞吉商業(yè)計(jì)劃書(shū)案例網(wǎng) 18 第四章 商業(yè)模式 運(yùn)營(yíng)模式 產(chǎn)業(yè)鏈分析 運(yùn)營(yíng)模式 盈利模式 富盈瑞吉商業(yè)計(jì)劃書(shū)案例網(wǎng) 19 第五章 戰(zhàn)略規(guī)劃 競(jìng)爭(zhēng)策略 戰(zhàn)略目標(biāo) 實(shí)施計(jì)劃 富盈瑞吉商業(yè)計(jì)劃書(shū)案例網(wǎng) 20 第六章 管理團(tuán)隊(duì) 富盈瑞吉商業(yè)計(jì)劃書(shū)案例網(wǎng) 21