【文章內(nèi)容簡介】 利于空氣排放、蒸汽穿透并在滅菌后能防止污染。在規(guī)定的溫度和時間內(nèi)，被滅菌物品所有部位 均應與滅菌介質(zhì)充分接觸。 第七十二條 干熱滅菌符合以下要求： （一） 干熱滅菌時，滅菌柜腔室內(nèi)的空氣應當循環(huán)并保持正壓，阻止非無菌空氣進入。進入腔室的空氣應當經(jīng)過高效過濾器過濾，高 18 效過濾器應當經(jīng)過完整性測試。 （二） 干熱滅菌用于去除熱原時，驗證應當包括細菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗。 （三） 干熱滅菌過程中的溫度、時間和腔室內(nèi)、外壓差應當有記錄。 第七十三條 輻射滅菌應當符合以下要求： （一） 經(jīng)證明對產(chǎn)品質(zhì)量沒有不利影響的，方可采用輻射滅菌。輻射滅菌應當符合《中華人民共和國藥典》和注冊批準的相關要求。 （二） 輻射滅菌工 藝應當經(jīng)過驗證。驗證方案應當包括輻射劑量、輻射時間、包裝材質(zhì)、裝載方式，并考察包裝密度變化對滅菌效果的影響。 （三） 輻射滅菌過程中，應當采用劑量指示劑測定輻射劑量。 （四） 生物指示劑可作為一種附加的監(jiān)控手段。 （五） 應當有措施防止已輻射物品與未輻射物品的混淆。在每個包裝上均應有輻射后能產(chǎn)生顏色變化的輻射指示片。 （六） 應當在規(guī)定的時間內(nèi)達到總輻射劑量標準。 （七） 輻射滅菌應當有記錄。 第七十四條 環(huán)氧乙烷滅菌應當符合以下要求： （一） 環(huán)氧乙烷滅菌應當符合《中華人民共和國藥典》和注冊批準的相關要求。 （二） 滅菌工藝驗證應當能夠證明環(huán)氧乙烷對產(chǎn)品不會造成破壞性影響，且針對不同產(chǎn)品或物料所設定的排氣條件和時間，能夠保證所有殘留氣體及反應產(chǎn)物降至設定的合格限度。 （三） 應當采取措施避免微生物被包藏在晶體或干燥的蛋白質(zhì)內(nèi)， 19 保證滅菌氣體與微生物直接接觸。應當確認被滅菌物品的包裝材料的性質(zhì)和數(shù)量對滅菌效果的影響。 （四） 被滅菌物品達到滅菌工藝所規(guī)定的溫、濕度條件后，應當盡快通入滅菌氣體，保證滅菌效果。 （五） 每次滅菌時，應當將適當?shù)摹⒁欢〝?shù)量的生物指示劑放置在被滅菌物品的不同部位，監(jiān)測滅菌效果，監(jiān)測結果應當納入相應的批記 錄。 （六） 每次滅菌記錄的內(nèi)容應當包括完成整個滅菌過程的時間、滅菌過程中腔室的壓力、溫度和濕度、環(huán)氧乙烷的濃度及總消耗量。應當記錄整個滅菌過程的壓力和溫度，滅菌曲線應當納入相應的批記錄。 （七） 滅菌后的物品應當存放在受控的通風環(huán)境中，以便將殘留的氣體及反應產(chǎn)物降至規(guī)定的限度內(nèi)。 第七十五條 非最終滅菌產(chǎn)品的過濾除菌應當符合以下要求 ： （一） 可最終滅菌的產(chǎn)品不得以過濾除菌工藝替代最終滅菌工藝。如果藥品不能在其最終包裝容器中滅菌，可用 m（更小或相同過濾效力）的除菌過濾器將藥液濾入預先滅菌的容器內(nèi)。由 于除菌過濾器不能將病毒或支原體全部濾除，可采用熱處理方法來彌補除菌過濾的不足。 （二） 應當采取措施降低過濾除菌的風險。宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾器再次過濾藥液，最終的除菌過濾濾器應當盡可能接近灌裝點。 （三） 除菌過濾器使用后，必須采用適當?shù)姆椒⒓磳ζ渫暾赃M行檢查并記錄。常用的方法有起泡點試驗、擴散流試驗或壓力保持 20 試驗。 （四） 過濾除菌工藝應當經(jīng)過驗證，驗證中應當確定過濾一定量藥液所需時間及過濾器二側的壓力。任何明顯偏離正常時間或壓力的情況應當有記錄并進行調(diào)查，調(diào)查結果應當歸入批記錄。 （五） 同一規(guī)格和 型號的除菌過濾器使用時限應當經(jīng)過驗證，一般不得超過一個工作日。 第十三章 無菌藥品的最終處理 第七十六條 小瓶壓塞后應當盡快完成軋蓋，軋蓋前離開無菌操作區(qū)或房間的，應當采取適當措施防止產(chǎn)品受到污染。 第七十七條 無菌藥品包裝容器的密封性應當經(jīng)過驗證，避免產(chǎn)品遭受污染。 熔封的產(chǎn)品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）應當作 100%的檢漏試驗，其它包裝容器的密封性應當根據(jù)操作規(guī)程進行抽樣檢查。 第七十八條 在抽真空狀態(tài)下密封的產(chǎn)品包裝容器，應當在預先確定的適當時間后，檢查其真空度。 第七十九條 應當逐一對無菌藥品 的外部污染或其它缺陷進行檢查。如采用燈檢法，應當在符合要求的條件下進行檢查，燈檢人員連續(xù)燈檢時間不宜過長。應當定期檢查燈檢人員的視力。如果采用其它檢查方法，該方法應當經(jīng)過驗證，定期檢查設備的性能并記錄。 第十四章 質(zhì)量控制 第八十條 無菌檢查的取樣計劃應當根據(jù)風險評估結果制定，樣品應當包括微生物污染風險最大的產(chǎn)品。無菌檢查樣品的取樣至少應 21 當符合以下要求： （一） 無菌灌裝產(chǎn)品的樣品必須包括最初、最終灌裝的產(chǎn)品以及灌裝過程中發(fā)生較大偏差后的產(chǎn)品； （二） 最終滅菌產(chǎn)品應當從可能的滅菌冷點處取樣； （三） 同一批 產(chǎn)品經(jīng)多個滅菌設備或同一滅菌設備分次滅菌的，樣品應當從各個 /次滅菌設備中抽取。 第十五章 術語 第八十一條 下列術語含義是： （一） 吹灌封設備 指將熱塑性材料吹制成容器并完成灌裝和密封的全自動機器，可連續(xù)進行吹塑、灌裝、密封（簡稱吹灌封）操作。 （二） 動態(tài) 指生產(chǎn)設備按預定的工藝模式運行并有規(guī)定數(shù)量的操作人員在現(xiàn)場操作的狀態(tài)。 （三） 單向流 指空氣朝著同一個方向，以穩(wěn)定均勻的方式和足夠的速率流動。單向流能持續(xù)清除關鍵操作區(qū)域的顆粒。 （四） 隔離操作器 指配備 B 級（ ISO 5 級）或更高潔凈度級別的空氣凈化裝 置，并能使其內(nèi)部環(huán)境始終與外界環(huán)境（如其所在潔凈室和操作人員）完全隔離的裝置或系統(tǒng)。 （五） 靜態(tài) 指所有生產(chǎn)設備均已安裝就緒，但沒有生產(chǎn)活動且無操作人員在 22 場的狀態(tài)。 （六） 密封 指將容器或器具用適宜的方式封閉，以防止外部微生物侵入。 23 附錄 2： 原料藥 第一章 范圍 第一條 本附錄適用于非無菌原料藥生產(chǎn)及無菌原料藥生產(chǎn)中非無菌生產(chǎn)工序的操作。 第二條 原料藥生產(chǎn)的起點及工序應當與注冊批準的要求一致。 第二章 廠房與設施 第三條 非無菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產(chǎn)操作的暴露環(huán)境應當按照 D 級潔凈區(qū)的要求設置。 第四條 質(zhì)量標準中有熱原或細菌內(nèi)毒素等檢驗項目的，廠房的設計應當特別注意防止微生物污染，根據(jù)產(chǎn)品的預定用途、工藝要求采取相應的控制措施。 第五條 質(zhì)量控制實驗室通常應當與生產(chǎn)區(qū)分開。當生產(chǎn)操作不影響檢驗結果的準確性，且檢驗操作對生產(chǎn)也無不利影響時，中間控制實驗室可設在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)。 第三章 設備 第六條 設備所需的潤滑劑、加熱或冷卻介質(zhì)等，應當避免與中間產(chǎn)品或原料藥直接接觸，以免影響中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量。當任何偏離上述要求的情況發(fā)生時，應當進行評估和恰當處理，保證對產(chǎn)品的質(zhì)量和用途無不良影響。 24 第七條 生產(chǎn)宜使用密閉設備；密閉設備、管道可以 安置于室外。使用敞口設備或打開設備操作時，應當有避免污染的措施。 第八條 使用同一設備生產(chǎn)多種中間體或原料藥品種的，應當說明設備可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。 第九條 難以清潔的設備或部件應當專用。 第十條 設備的清潔應當符合以下要求： （一）同一設備連續(xù)生產(chǎn)同一原料藥或階段性生產(chǎn)連續(xù)數(shù)個批次時，宜間隔適當?shù)臅r間對設備進行清潔，防止污染物（如降解產(chǎn)物、微生物）的累積。如有影響原料藥質(zhì)量的殘留物，更換批次時，必須對設備進行徹底的清潔。 （二）非專用設備更換品種生產(chǎn)前，必須對設備（特別是從粗品精制開始的非專用設備）進行徹底 的清潔，防止交叉污染。 （三）對殘留物的可接受標準、清潔操作規(guī)程和清潔劑的選擇，應當有明確規(guī)定并說明理由。 第十一條 非無菌原料藥精制工藝用水至少應當符合純化水的質(zhì)量標準。 第四章 物料 第十二條 進廠物料應當有正確標識，經(jīng)取樣（或檢驗合格）后，可與現(xiàn)有的庫存（如儲槽中的溶劑或物料）混合，經(jīng)放行后混合物料方可使用。應當有防止將物料錯放到現(xiàn)有庫存中的操作規(guī)程。 第十三條 采用非專用槽車運送的大宗物料，應當采取適當措施避免來自槽車所致的交叉污染。 25 第十四條 大的貯存容器及其所附配件、進料管路和出料管路 都應當有適當?shù)臉俗R。 第十五條 應當對每批物料至少做一項鑒別試驗。如原料藥生產(chǎn)企業(yè)有供應商審計系統(tǒng)時，供應商的檢驗報告可以用來替代其它項目的測試。 第十六條 工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其它特殊物料或轉移到本企業(yè)另一生產(chǎn)場地的物料可以免檢，但必須取得供應商的檢驗報告，且檢驗報告顯示這些物料符合規(guī)定的質(zhì)量標準，還應當對其容器、標簽和批號進行目檢予以確認。免檢應當說明理由并有正式記錄。 第十七條 應當對首次采購的最初三批物料全檢合格后，方可對后續(xù)批次進行部分項目的檢驗，但應當定期進行全檢，并與供應商的檢 驗報告比較。應當定期評估供應商檢驗報告的可靠性、準確性。 第十八條 可在室外存放的物料，應當存放在適當容器中，有清晰的標識，并在開啟和使用前應當進行適當清潔。 第十九條 必要時（如長期存放或貯存在熱或潮濕的環(huán)境中），應當根據(jù)情況重新評估物料的質(zhì)量，確定其適用性。 第五章 驗證 第二十條 應當在工藝驗證前確定產(chǎn)品的關鍵質(zhì)量屬性、影響產(chǎn)品關鍵質(zhì)量屬性的關鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關鍵工藝參數(shù)范圍，通過驗證證明工藝操作的重現(xiàn)性。 關鍵質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)通常在研發(fā)階段或根據(jù)歷史資料和數(shù)據(jù)確定。 26 第二十一條 驗證應當包括對原料藥質(zhì)量（尤其是純度和雜質(zhì)等）有重要影響的關鍵操作。 第二十二條 驗證的方式： （一） 原料藥生產(chǎn)工藝的驗證方法一般應為前驗證。因原料藥不經(jīng)常生產(chǎn)、批數(shù)不多或生產(chǎn)工藝已有變更等原因，難以從原料藥的重復性生產(chǎn)獲得現(xiàn)成的數(shù)據(jù)時，可進行同步驗證。 （二） 如 沒有 發(fā)生因原料、設備、系統(tǒng)、設施或生產(chǎn)工藝改變而對原料藥質(zhì)量有影響的重大變更時，可例外進行回顧性驗證。該驗證方法適用于下列情況： ； ； 外，從未出現(xiàn)較大的工藝或產(chǎn)品不合格的問題； 。 （三） 回顧性驗證的批次應當是驗證階段中有代表性的生產(chǎn)批次，包括不合格批次。應當有足夠多的批次數(shù)，以證明工藝的穩(wěn)定。必要時，可用留樣檢驗獲得的數(shù)據(jù)作為回顧性驗證的補充。 第二十三條 驗證計劃： （一） 應當根據(jù)生產(chǎn)工藝的復雜性和工藝變更的類別決定工藝驗證的運行次數(shù)。前驗證和同步驗證通常采用連續(xù)的三個合格批次，但在某些情況下，需要更多的批次才能保證工藝的一致性（如復雜的原料藥生產(chǎn)工藝，或周期很長的原料藥生產(chǎn)工藝）。 27 （二） 工藝驗證期間，應 當對關鍵工藝參數(shù)進行監(jiān)控。與質(zhì)量無關的參數(shù)（如與節(jié)能或設備使用相關控制的參數(shù)），無需列入工藝驗證中。 （三） 工藝驗證應當證明每種原料藥中的雜質(zhì)都在規(guī)定的限度內(nèi)，并與工藝研發(fā)階段確定的雜質(zhì)限度或者關鍵的臨床和毒理研究批次的雜質(zhì)數(shù)據(jù)相當。 第二十 四 條 清潔驗證： （一） 清潔操作規(guī)程通常應當進行驗證。清潔驗證一般應當針對污染物、所用物料對原料藥質(zhì)量有最大風險的狀況及工藝步驟。 （二） 清潔操作規(guī)程的驗證應當反映設備實際的使用情況。如果多個原料藥或中間產(chǎn)品共用同一設備生產(chǎn)，且采用同一操作規(guī)程進行清潔的，則可選擇有代 表性的中間產(chǎn)品或原料藥作為清潔驗證的參照物。應當根據(jù)溶解度、難以清潔的程度以及殘留物的限度來選擇清潔參照物，而殘留物的限度則需根據(jù)活性、毒性和穩(wěn)定性確定。 （三） 清潔驗證方案應當詳細描述需清潔的對象、清潔操作規(guī)程、選用的清潔劑、可接受限度、需監(jiān)控的參數(shù)以及檢驗方法。該方案還應當說明樣品類型（化學或微生物）、取樣位置、取樣方法和樣品標識。專用生產(chǎn)設備且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的，可采用目檢法確定可接受限度。 （四） 取樣方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以對不溶