血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換的機(jī)制(編輯修改稿)
2024-11-19 04:53 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 交換蛋白R(shí)AS，依次激活蛋白激酶RAF（MAPKKK）、蛋白激酶MEK（MAPKK）、MAP激酶（MAPK），之后MAPK磷酸化下游底物分子包括MAPK活化的蛋白激酶（MAPKAPK）、核轉(zhuǎn)錄因子如Jun、Fos或Ets等、熱休克蛋白和細(xì)胞質(zhì)磷脂酶A2（PLA2）等，使細(xì)胞由G0期向G1期轉(zhuǎn)變，最終誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、分化、發(fā)育，炎性反應(yīng)和凋亡等反應(yīng)。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，三個(gè)MAPK家族途徑已經(jīng)被明確，他們是ERK通路，CJUN N末端激酶（JNK/SPAK）途徑和p38MAPK途徑。圖片引自參考文獻(xiàn)[10]。上圖為家兔頸外動(dòng)脈內(nèi)膜損傷后VSMC的p38表達(dá)情況，S組為假損傷組（結(jié)扎實(shí)驗(yàn)側(cè)頸外動(dòng)脈），1~35為損傷后1~35天組。由圖可知血管內(nèi)膜損傷后p38表達(dá)旺盛，由此可推測(cè)p38MAPK途徑的促VSMC增殖作用，進(jìn)而推測(cè)損傷后的VSMC增殖是機(jī)體自身的保護(hù)與修復(fù)反應(yīng)，但當(dāng)異常增殖時(shí)則會(huì)導(dǎo)致血管狹窄。 EGF、heparinbinding EGF（HBEGF）、TGFα、epiregulin（ER）和βcellulin（BTC）四種因子結(jié)合其受體EGFR后，導(dǎo)致了VSMC分泌型的轉(zhuǎn)化，這種作用受到ERK和p38MAPK兩條通路的協(xié)調(diào)激活。活性氧族（ROS）活動(dòng)的抑制減少了αSMA、calponin等蛋白的表達(dá)，p38MAPK活動(dòng)增強(qiáng)；反之則αSMA等蛋白的表達(dá)增加，p38MAPK活動(dòng)減弱。研究表明ROS通過(guò)p38MAPK途徑促進(jìn)了VSMC分化。PDGF不僅能夠激活ERK通路而且能夠劑量依賴地激活p38磷酸化，可不經(jīng)過(guò)ERK途徑，調(diào)節(jié)環(huán)氧化酶水平，存進(jìn)細(xì)胞增殖和表型變化。有報(bào)道稱PDGFBB甚至可誘導(dǎo)人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向血管平滑肌細(xì)胞表型分化，SMAα等標(biāo)志物表達(dá)陽(yáng)性。另有報(bào)道稱血液剪切力等因素也可通過(guò)激活MAPK通路改變細(xì)胞行為與表型。圖示為MAPK級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)，引自參考文獻(xiàn)[2]。 PI3K途徑PI3K途徑具有維持細(xì)胞靜止和分化成熟的作
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