【文章內(nèi)容簡介】 (2′ , 4″O雙三甲基硅烷基 )紅霉素 A9[O(1乙氧基 1甲乙基 )]肟 (2) 英文名： (2′ , 4″Obis( trimethylsilyl))erythromycin A9O( 1ethoxy 1 methylethyl) oxime 化學(xué)結(jié)構(gòu)、分子式及分子量 (1) 化學(xué)結(jié)構(gòu)： (2) 分子式 ： [C48H94O14N2Si2] (3) 分子量 ： g/mol (4) 理化性質(zhì)： ①外觀：白色結(jié)晶性粉末 江西科技師范大學(xué)本科畢業(yè)論文 4 ②密度： ③沸點(diǎn)： ℃ ④閃點(diǎn)： ℃ 產(chǎn)品合成工藝路線的論證 對于紅霉素中間體，其質(zhì)量的好壞關(guān)系到原料藥生產(chǎn)的收率和質(zhì)量，而其質(zhì)量的好壞不是檢測出來的，是設(shè)計(jì)生產(chǎn)出來的。為了找到符合經(jīng)濟(jì)、資源等條件，而且比較合理的工藝路線，要進(jìn)行工藝論證。作為大環(huán)內(nèi)酯類常見的中間體，其生產(chǎn)工藝路線在國內(nèi)外已經(jīng)比較成熟。 紅霉素 A肟分 子共有 6 個(gè)羥基、 1 個(gè)肟羥基和 1 個(gè)叔胺基的甲基化活性基團(tuán)。早起的文獻(xiàn)報(bào)道，利用 CBz 來保護(hù)叔胺基，利用鄰氯芐氯進(jìn)行 9 位肟羥基的保護(hù)，這些方法的保護(hù)劑毒性較高、對環(huán)境不友好，且 6甲基化紅霉素 A 收率較低，存在著諸多的副產(chǎn)物 (多甲基化產(chǎn)物和其他單甲基化產(chǎn)物 )，提純步驟復(fù)雜。之后發(fā)展為通過烯丙基來保護(hù) 9 位的肟羥基，通過硅烷化來保護(hù) 2′位的羥基、 4″位的羥基，此法收率有所提高，但存在去保護(hù)基的步驟條件苛刻 (如需要貴金屬催化 )等問題，而且由于空間效應(yīng)， 3′位的二甲胺基在甲基化的條件下難以轉(zhuǎn)化為季銨鹽。 于是，以硫氰酸紅 霉素肟為原料，與氨水的堿性環(huán)境中生成紅霉素 A 肟分子，通過 2乙氧基丙烯進(jìn)行醚化反應(yīng)保護(hù) 9肟羥基，再用三甲基氯硅烷進(jìn)行硅烷化反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體 (2′ , 4″O雙三甲基硅烷基 )紅霉素 A9[O(1乙氧基 1甲乙基 )]肟 (5181)。 具體反應(yīng)方程式如下： 江西科技師范大學(xué)本科畢業(yè)論文 5 本次設(shè)計(jì)是依據(jù)上述反應(yīng)原理來進(jìn)行的。采用的工藝路線為：以硫氰酸紅霉素肟為原料、氨水為 堿、二氯甲烷為有機(jī)溶劑進(jìn)行游離反應(yīng)后得到紅霉素 A 肟，然后以紅霉素 A 肟為原料，通過 2乙氧基丙烯進(jìn)行醚化反應(yīng)保護(hù)肟羥基，再用三甲基氯硅烷進(jìn)行硅烷化反應(yīng)，經(jīng)離心、干燥后得到克拉霉素關(guān)鍵中間體 (5181)。 江西科技師范大學(xué)本科畢業(yè)論文 6 第 2 章 工藝流程設(shè)計(jì)及工藝過程 工藝概述 本設(shè)計(jì)的的生產(chǎn)工藝的操作方式采用的是間歇式操作，整個(gè)工藝總體上分為3 個(gè)工段，分別為：肟鹽處理工段、 5181 反應(yīng)工段和后處理工段。具體包括 8個(gè)反應(yīng)單元過程，分別為：游離反應(yīng)、萃取洗滌、冷卻濃縮、醚化與硅烷化反應(yīng)、分層萃取、濃縮與頂蒸、離心、干燥。 工藝流程設(shè)計(jì) 肟鹽處理反應(yīng)工段 (1) 游離反應(yīng) ①打開二氯甲烷中轉(zhuǎn)罐 (V0302)進(jìn)料閥，把回收合格的二氯甲烷或大貯罐內(nèi)的新二氯甲烷用泵打入中轉(zhuǎn)罐 (V0302)，將中轉(zhuǎn)罐中的二氯甲烷用泵打入反應(yīng)釜(R0101)中。 ②關(guān)閉中轉(zhuǎn)罐進(jìn)料閥、放料閥，關(guān)閉反應(yīng)釜 (R0101)上進(jìn)料閥。 ③然后打開反應(yīng)釜人孔蓋，投放肟鹽，并攪拌，氨水高位罐 (V0301)內(nèi)用泵抽入 600L 氨水備用。 ④然后打開氨水高位罐 (V0301)的底部放料閥，把氨水放入反應(yīng)釜 (R0101)中，同時(shí)觀察物料的溶解狀況。 ⑤攪拌 30min，使物料全部溶解。 ⑥停止攪拌，靜置 30min，分層。有機(jī)層分入下面的中轉(zhuǎn)罐中。 (2) 萃取洗滌 ①水層加入 300L 二氯甲烷，并攪拌，攪拌 10min，靜置 30min 后分層，有機(jī)層并入前面的有機(jī)層中。 ②水層再加入 300L 二氯甲烷，并攪拌，攪拌 10min，靜置 30min 后分層，有機(jī)層并入前面的有機(jī)層中，水層排棄。 ③用泵將中轉(zhuǎn)罐中的二氯甲烷層打入反應(yīng)釜 (R0102)中。 ④轉(zhuǎn)料結(jié)束，打開水管，放入 1000L 水，攪拌 10min，靜置 30min 后分層，有機(jī)層放入下面的中轉(zhuǎn)罐中，水層排放。 ⑤用泵再將中轉(zhuǎn) 罐中的二氯甲烷層打入反應(yīng)釜 (R0102)中。 ⑥轉(zhuǎn)料結(jié)束，打開水管，放入 1000L 水，攪拌 10min，靜置 30min 后分層，江西科技師范大學(xué)本科畢業(yè)論文 7 有機(jī)層放入下面的中轉(zhuǎn)罐中，水層排放。 ⑦用泵再將中轉(zhuǎn)罐中的二氯甲烷打入反應(yīng)釜 (R0102)中。 ⑧轉(zhuǎn)料結(jié)束，打開水管，放入 1000L 水，攪拌 10min，靜置 30min 后分層，有機(jī)層放入下面的中轉(zhuǎn)罐中，水層排放。 ⑨萃取洗滌結(jié)束。 (3) 濃縮冷卻 ①用泵將中轉(zhuǎn)罐中的二氯甲烷層打入反應(yīng)釜 (R0103)，靜置 30min 后用氮?dú)鈮喝霛饪s釜 (R0103)中。 ②轉(zhuǎn)料畢，關(guān)閉進(jìn)料閥和排空閥，打開 二氯甲烷蒸出閥門和接收罐排空閥。 ③開始升溫，常壓蒸餾；控制濃縮釜內(nèi)溫在 ℃之間進(jìn)行蒸餾，同時(shí)控制熱水溫度在 65℃。 ④當(dāng)蒸至有物料析出時(shí)，停止蒸餾，取樣檢測水分（水分≤ ％），如不合格，適當(dāng)補(bǔ)加新鮮的二氯甲烷，然后繼續(xù)蒸餾直到水分≤ ％。 ⑤蒸餾結(jié)束補(bǔ)加水分≤ ％的二氯甲烷分散，再測水分≤ ％。 ⑥水分合格后，用氮?dú)鈮喝敕磻?yīng)釜。 5181 反應(yīng)工段 (1) 醚化和硅烷化 ①夾套蒸汽烘釜 (R0104)，烘至釜內(nèi)溫度 ℃后關(guān)閉鍋底閥，繼續(xù)加熱至釜內(nèi)溫度超過 ℃，視釜內(nèi)至干時(shí)停止加熱，冷卻至 ℃時(shí)即應(yīng)蓋住投料蓋，單留放空閥，并用氮?dú)獗Ｗo(hù)。 ②反應(yīng)釜烘好后，打開反應(yīng)釜 (R0104)進(jìn)料閥，接受肟鹽處理物，待接受完畢。關(guān)閉進(jìn)料閥，打開投料蓋取樣檢測（水分≤ ％）。如遇水分＞ ％，用熱水帶水至水分≤ ％以下，再補(bǔ)二氯甲烷至反應(yīng)量。 ③打開鹽水進(jìn)出閥降溫度，降溫度至 ℃時(shí)，打開投料蓋壓去夾套鹽水，快速投入 80kg 吡啶鹽酸鹽。 ④攪拌 10min 后，再加入 75kg 2乙氧基丙烯。 ⑤夾套熱水升溫 ，當(dāng)釜內(nèi)溫度升溫至 ℃時(shí)，控 制夾套熱水進(jìn)出閥，讓釜內(nèi)溫度控制在 ℃，待物料澄清后計(jì)時(shí)保溫 30min。 ⑥保溫畢，打開投料蓋，投入咪唑 82kg，攪拌反應(yīng) 60min。 ⑦鹽水降溫至 ℃時(shí)，開始均勻而緩慢的滴加 87kg 三甲基氯硅烷，江西科技師范大學(xué)本科畢業(yè)論文 8 控制釜內(nèi)溫度 ℃之間，約 60min 滴加完畢。 ⑧滴畢，壓掉夾套鹽水，開熱水閥升溫，控制釜內(nèi)溫度 ℃，攪拌30min 保溫。 ⑨保溫畢，關(guān)閉回流閥，加入飲用水 250L，攪拌 15min，靜置 30min 分層。 ⑩用氮?dú)鈱⒏獌?nèi)料液壓至萃取釜 (R0105)，上層 水溶液放入中轉(zhuǎn)罐。上層咪唑水溶液放入中轉(zhuǎn)罐，結(jié)束后，反應(yīng)釜關(guān)底閥，加入 700L 飲用水清洗反應(yīng)釜，清洗后壓入萃取釜。 (2) 分層萃取 ① 5N 堿液（ 50kgNaOH/200kg 飲用水）配制好后打入高位槽 (V0305)中。 ②降溫至萃取釜 (R0105)內(nèi)溫度為 ℃時(shí)，緩慢而均勻加入已配制好的 5N 堿液（控制釜內(nèi)溫度 ℃），打開投料蓋測 pH 值，堿液用量以料液pH 值為 為終點(diǎn)， pH 調(diào)畢，攪拌 5min，靜置半小時(shí)，復(fù)測 pH（ pH值應(yīng)為 ），分層。 ③打開缸底閥，將 下層料層用氮?dú)鈮喝胫修D(zhuǎn)釜，將釜內(nèi)乳化層及上層用回收的 400L 二氯甲烷萃取，攪拌 10min，靜置 20min,分層。將下層有機(jī)層連乳化層一起壓入中轉(zhuǎn)釜，壓入完畢關(guān)掉中轉(zhuǎn)釜進(jìn)料閥，打開萃取釜底閥，將上層水排如廢水溝。 ④中轉(zhuǎn)釜的有機(jī)層再加入 700L 飲用水，攪拌 10min，測 pH（ pH值應(yīng)為），靜置 30min,分層，有機(jī)層轉(zhuǎn)入萃取釜 (R0106)，水層排放。 ⑤將配制好的鹽水用泵輸送進(jìn)入萃取釜 1200L，攪拌 5min 后，靜置 30min，分層，用氮?dú)獍演腿「挠袡C(jī)層物料壓入中轉(zhuǎn)釜，測水層 pH（ pH 值應(yīng)為 ），水層棄去。 ⑥有機(jī)層再用已配好的鹽水 1200L 打入中轉(zhuǎn)釜洗滌、攪拌 5min,靜置 30min分層，將下層有機(jī)層和乳化層用氮?dú)鈮喝胼腿「?，壓畢，測水層 pH≤ 8，將上層水層排入廢水溝，萃取釜的有機(jī)層靜置 45min 后，用氮?dú)鈮喝胫修D(zhuǎn)釜。 后處理工段 (1) 濃縮與頂蒸 ①料液轉(zhuǎn)移完畢，濃縮釜 (R0107)改為夾套熱水升溫常壓蒸餾狀態(tài)，常壓蒸出二氯甲烷，到儲罐 (V0309 和 V0310)濃縮至釜內(nèi)溫度 ℃料液綢厚時(shí)，調(diào)整相關(guān)閥門和真空泵，改為減壓蒸餾，蒸出的二氯甲烷放入到儲罐 (V0310 和江西科技師范大學(xué)本科畢業(yè)論文 9 V0311)，直至釜內(nèi)固體料析出繼續(xù)減壓蒸餾 1 小時(shí)，取樣送檢 5181 含量。 ②取樣畢，在每個(gè)濃縮釜中加入 50L 甲苯頂蒸至無餾分，蒸出的甲苯用氮?dú)鈮喝爰妆交厥障礈旄?，控制釜?nèi)溫度不超過 ℃，得到粗品。 (2) 離心 當(dāng)溫度最終降至 20℃時(shí)，將濃縮料液出料于離心機(jī)，加入適量的水進(jìn)行多次洗滌，離心得到的母液在母液沉降池沉降后，用離心機(jī)將其抽至母液沉降罐沉降后將上層清液吸去，洗滌至 pH 值為 ，檢測水分≤ 10%時(shí)送入烘箱干燥。 (3) 干燥 將檢測符合標(biāo)準(zhǔn)的物料送入烘箱，經(jīng)水分、雜質(zhì)檢測合格后得到 克拉霉素中間體成品，送至倉庫儲存。 工藝流程框圖 肟鹽處理反應(yīng)工段工藝流程框圖 圖 21 肟鹽處理反應(yīng)工段工藝流程框圖 肟鹽 水層 洗滌 水層 合并有機(jī)層 飲用水 濃縮 分層 分散 肟 游離反應(yīng) 氨水 CH2Cl2 CH2Cl2 CH2Cl2 江西科技師范大學(xué)本科畢業(yè)論文 10 5181 反應(yīng)工段和后處理工段反應(yīng)流程圖 圖 22 5181 反應(yīng)工段和后處理工段反應(yīng)流程圖 飲用水 TMSCl 咪唑 離心 咪唑 甲苯回收 頂蒸 CH2Cl2回收 洗滌 濃縮 有機(jī)層調(diào) PH 甲苯 分層 結(jié)束反應(yīng) 硅烷化反應(yīng) 水層 鹽水 有機(jī)層 堿液 醚化反應(yīng) 處理物 乙氧基丙烯 Py HCl 干燥 產(chǎn)品 江西科技師范大學(xué)本科畢業(yè)論文 11 第 3 章 物料衡算 概述 在初步確定的工藝流程后，從定性估計(jì)轉(zhuǎn)入定 量計(jì)算。通過對工藝流程中各部分重要生產(chǎn)工段詳細(xì)的物料衡算，得到原料、輔料、產(chǎn)品及中間損失相關(guān)量的關(guān)系，從而計(jì)算出進(jìn)入與離開每一過程或設(shè)備的各種物料數(shù)量、組成，以及各組分的比例。車間物料衡算的結(jié)果是車間能量衡算、設(shè)備選型、確定原材料消耗定額、精化管道設(shè)計(jì)等各種計(jì)算項(xiàng)目的依據(jù)。對于已經(jīng)投產(chǎn)的生產(chǎn)車間，通過物料衡算可以尋找出生產(chǎn)中的薄弱環(huán)節(jié)，為改進(jìn)生產(chǎn)、完善管理提供可靠的依據(jù)，并可以作為檢查原料利用率及三廢處理完善程度的一種手段。 物料衡算的原理 物料衡算的理論依據(jù)是質(zhì)量守恒定律。 對任何一個(gè)體系，物料平 衡關(guān)系式可表示為： 輸入的物料量 輸出的物料量 反應(yīng)消耗的物料量 +反應(yīng)生成的物料量 =積累的物料量。 物料衡算的基準(zhǔn)與任務(wù) 衡算基準(zhǔn) 設(shè)計(jì)物料衡算的時(shí)間基準(zhǔn)是天，質(zhì)量基準(zhǔn)是 kg。 設(shè)計(jì)任務(wù) (1) 設(shè)計(jì)任務(wù)：年產(chǎn) 100 噸克拉霉素中間體 5181 車間工藝設(shè)計(jì) (2) 工作日： 330 天 /年， 1 天 2 批 (3) 產(chǎn)品凈含量： 99% (4) 含水量： % (5) 則每天的凈產(chǎn)量為： 克拉霉素中間體的日凈產(chǎn)量 年工作日 1000克拉霉素中間體凈含量年產(chǎn)量 ??? 300000%9900 ????330 11 各步驟收率 (1) 肟鹽處理工段各步驟收率 江西科技師范大學(xué)本科畢業(yè)論文 12 所以肟鹽處理工段收率為： ==93% (2) 5181 反應(yīng)工段各步驟收率 所以肟鹽處理工段收率為： ==94% (3) 后處理工段各步驟收率 所以肟鹽處理工段收率為： ==97% 表 31 各反應(yīng)單元收率和總收率一覽 表 反應(yīng)工段 反應(yīng)單元 各反應(yīng)單元收率 各反應(yīng)工段收率 總收率 肟鹽處理 游離反應(yīng) 95% 93% 85% 萃取洗滌 99% 冷卻濃縮 99% 5181 醚化與硅烷化 95% 94% 后處理 99% 萃取干燥 蒸餾濃縮 99% 98% 離心 98% 干燥 98% 綜上所述，得總收率 = ==85%，所以理論克拉霉素中間體日產(chǎn)量為 300/85%=。 各反應(yīng)單元 游離反應(yīng) 化學(xué)方程式： 化學(xué)名稱：硫氰酸紅霉素肟 二氯甲烷氨水 紅霉素 A 肟 分子量：