【文章內(nèi)容簡介】 ，進(jìn)一步有效確保產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定、均勻及安全、有效。 GMP 是藥品生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)藥品時必須執(zhí)行的最低標(biāo)準(zhǔn)，只有達(dá)到新規(guī)范要求，才有藥品生產(chǎn)準(zhǔn)入資格，才能確保生產(chǎn)出100%的合格產(chǎn)品，從根源上杜絕藥害事件發(fā)生。 實施 20xx 版藥品 GMP，是順應(yīng) 國家轉(zhuǎn)變經(jīng)濟(jì)發(fā)展方式的要求。有利于促進(jìn)醫(yī)藥行業(yè)資源向優(yōu)勢企業(yè)集中，淘汰落后生產(chǎn)力；有利于調(diào)整醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)結(jié)構(gòu)，以促進(jìn)產(chǎn)業(yè)升級；有利于培育具有國13 際競爭力的企業(yè)，加快醫(yī)藥產(chǎn)品進(jìn)入國際市場。 示范作用突出 世界上抗感染藥主要分為頭孢菌素類、青霉素類、喹諾酮類和大環(huán)內(nèi)酯等四大類。喹諾酮類藥物由于具有抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，組織分布廣，口服吸收好，生物利用度高，給藥方便，不良反應(yīng)少，耐受性好，可全合成生產(chǎn)，不需糧食等特點，使它隊伍不斷擴(kuò)大，銷售額不斷上升，在抗感染藥中發(fā)展最為迅速。該類藥物自 1985 年以來，年平均增長 8％～ 10％，銷售額 20xx 年已達(dá) 100 億美元以上。 由于喹諾酮類藥物的市場前景廣闊，國際上許多大型跨國公司，也正在大力發(fā)展喹諾酮類藥物的研究，如 Pfizer、 Squibb、Bayer、 Glaxo 等，日本更是將喹諾酮藥物作為主要發(fā)展方向，投入大量人力物力，以保持其世界第一的地位。 在國內(nèi)，長期以來由于仿制具有投入小，風(fēng)險小，時間短，產(chǎn)出大等諸多原因，喹諾酮類乃至整個抗感染藥物均以仿制為主，迄今為止尚無具有我國完全自主知識產(chǎn)權(quán)的產(chǎn)品上市 。 20xx年我國加入 WTO，對知識產(chǎn)權(quán)的保護(hù)空前嚴(yán)格，喹諾酮類藥物已面臨無藥 可做的尷尬局面。 鹽酸安妥沙星，是我公司與中國科學(xué)院上海藥物研究所、四川抗生素研究所、中國藥科大學(xué)等著名院所合作， 研制開發(fā)的具有我國 自主知識產(chǎn)權(quán)的全新一代喹諾酮類抗菌藥 ， 鹽酸安妥沙星的在化學(xué)結(jié)構(gòu)的篩選、臨床前研究、臨床研究等各項研究中無不充滿創(chuàng)新， 代表了我國抗菌藥研究的最高水準(zhǔn)，標(biāo)志著我國抗菌藥研發(fā)從仿制到創(chuàng)新的重大轉(zhuǎn)變 。項目的成功產(chǎn)業(yè)化， 對推動我國化學(xué)藥物工業(yè)由仿制向創(chuàng)新轉(zhuǎn)變必將起到巨大的推動作用。 為患者用藥提供了更好的選擇 14 通過 對鹽酸安妥沙星的研究表明 ，其抗菌活性、代謝性質(zhì)、副作用等技術(shù)指標(biāo)均優(yōu)于 目前市場上的同類產(chǎn)品，特別是藥物代謝特征具有明顯優(yōu)勢，在血液中的濃度保持比較長，持續(xù)殺菌效果好，每天只需服用一次，同類藥物一般每天都需服用兩次，這是鹽酸安妥沙星非常突出的一個優(yōu)點。抑制 HERG 鉀電流可能引起 QT 間期延長，是沙星類藥物最令人擔(dān)心的副作用，本品對IKr 的抑制比臨床最安全的左旋氧氟沙星還要弱 10 倍；光毒性和心臟毒性是喹諾酮類抗菌藥物的特殊不良反應(yīng)，鹽酸安妥沙星幾乎沒有光毒性，心臟毒性方面，鹽酸安妥沙星低于進(jìn)口的莫西沙星和左氧氟沙星等同類產(chǎn)品，因此安全性是鹽酸安妥沙星非常突出的另一特點；在相同的療程 中，鹽酸安妥沙星用藥總量為1600mg，比其它同類藥物用藥總量少，潛在的安全性也更高。臨床實驗證明，鹽酸安妥沙星治療呼吸道、泌尿道和皮膚軟組織等三大系統(tǒng)細(xì)菌感染性疾病，療效確切、不良反應(yīng)少，總有效率超過 95%。產(chǎn)品的諸多優(yōu)勢，為患者健康用藥提供了更好的選擇。 國家產(chǎn)業(yè)政策發(fā)展需要 “十二五”期間，國內(nèi)的制藥行業(yè)將加速洗牌，未來 5 年，對于中國制藥行業(yè)是“調(diào)結(jié)構(gòu)，促升級”的關(guān)鍵五年。國家通過《產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整指導(dǎo)目錄 (20xx 年本 )》、《國家國民經(jīng)濟(jì)和社會發(fā)展第十二個五年規(guī)劃綱要》、《國家“十二五”科學(xué)和技術(shù)發(fā) 展規(guī)劃》等政策引導(dǎo)等多種手段，促進(jìn)中國生物醫(yī)藥行業(yè)的整體升級。 參與國際市場競爭的需要 項目產(chǎn)品為具有我國完全自主知識產(chǎn)權(quán)的喹諾酮類 類創(chuàng)新藥物，特點突出，市場前景較為廣闊。按新版 GMP 要求建設(shè)高標(biāo)準(zhǔn)的原料及片劑生產(chǎn)線，為該藥將來通過歐盟以及美國 GMP15 認(rèn)證，打下良好的基礎(chǔ)，也為參與國際抗感染藥市場競爭搶創(chuàng)造有利條件。 （三） 項目建設(shè)目標(biāo)、主要內(nèi)容和方案 項目建設(shè)目標(biāo) 序號 名 稱 單 位 建設(shè)目標(biāo) 備 注 1 建設(shè)規(guī)模 項目總建筑面積 平方米 8800 生產(chǎn)能力 鹽酸安妥沙星原料藥 噸 /年 國標(biāo) 鹽酸安妥沙星片劑 萬片 /年 5000 國標(biāo) 2 年工作日 天 250 1 班 /日 定員 人 76 項目主要內(nèi)容 該項目在蚌埠高新技術(shù)開發(fā)區(qū)內(nèi)，按照新版的 GMP 標(biāo)準(zhǔn)以及建筑防火規(guī)范和潔凈區(qū)廠房設(shè)計規(guī)范等要求，新建單層磚混結(jié)構(gòu)生產(chǎn)車間、倉儲設(shè)施、質(zhì)檢中心、公用工程等在內(nèi)的廠房，建筑面積 8800 平方米。新建廠房耐火等級為二級，抗震設(shè)防烈度為7 度，建筑地面按生產(chǎn)使用要求采用水磨石面層和采用環(huán)氧自流平地坪，潔凈區(qū)吊頂、隔斷均采用優(yōu)質(zhì)彩鋼板。新 標(biāo)準(zhǔn)廠房進(jìn)一步優(yōu)化了人流、物流等各項流程，物流廓沿下端設(shè)中 50 不銹鋼護(hù)欄。項目購置國內(nèi)先進(jìn)制水設(shè)備，保證水質(zhì) TOC、電導(dǎo)率等指標(biāo)優(yōu)于現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)要求，降低生產(chǎn)中的風(fēng)險。采用易清潔，易維護(hù)的過濾、真空干燥、混合、粉碎、過篩、制粒、包衣、壓片、包裝等設(shè)備，建設(shè)一條原料藥及一條片劑自動化生產(chǎn)線，配套建16 設(shè)部分公用設(shè)施，避免物料轉(zhuǎn)移，生產(chǎn)檢驗、貯藏等過程造成污染和交叉污染的發(fā)生。項目建成后可形成年產(chǎn) 5000 萬片國家一類新藥鹽酸安妥沙星生產(chǎn)能力。 項目建設(shè)方案 工藝技術(shù)路線、技術(shù)特點及主要技術(shù)指標(biāo) 原 料藥 鹽酸安妥沙星原料藥合成工藝 : 以（ S） 9， 10二氟 2， 3二氫 3甲基 8氨基 7氧代 7H吡啶并 [1， 2， 3de ][1， 4]苯并噁嗪 6羧酸為原料，與 N甲基哌嗪在吡啶溶劑中回流反應(yīng)生成（ S） 9氟 2， 3二氫 3甲基 8氨基 10（ 4甲基 1哌嗪基） 7氧代 7H吡啶并 [1， 2，3de ][1， 4]苯并噁嗪 6羧酸即安妥沙星，收率 78%～ 86%。將安妥沙星溶于水，用鹽酸成鹽后精制得鹽酸安妥沙星，收率%～ %。 反應(yīng)路線如下： 17 1. N甲基哌嗪 /吡啶 /回流 , 78%～ 86%； 2. 鹽酸成鹽， 70%～ 80%。 工藝過程 縮合反應(yīng)： OFFC O O HC H3ONOF C O O HC H3ONNNC1 3H1 0F2N2O4 C 5 H 1 2 N 2C1 8H2 1F N4O4N H2N H2N HNC H3NNH3CF H++ +成鹽反應(yīng)： 工藝流程圖 N－甲基哌嗪 吡啶 縮合反應(yīng) 減壓濃縮 洗滌、過濾 干燥 成鹽反應(yīng) 過濾 安 妥 沙 星 18 D 級凈化區(qū) 設(shè)備流程圖 主要控制點 生產(chǎn)工藝主要控制點 監(jiān)控工序 質(zhì)量控制項目 監(jiān)控頻次 要 求 精制 過濾 干燥 鹽酸安妥沙星 內(nèi)包裝 外包，檢驗 成 品 19 備 料 物料的品名、批號、數(shù)量 1 次 /批 符合批生 產(chǎn)指令 縮合反應(yīng) 反應(yīng)溫度 3 次 /批 符合工藝要求 反應(yīng)時間 1 次 /批 符合工藝要求 真 空 度 1 次 /批 符合工藝要求 干燥時間 1 次 /批 符