“化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原(編輯修改稿)
2025-03-05 14:05 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 批包裝材料進(jìn)行研究。 ? 確定遷移試驗條件 ? 確定遷移試驗條件時，應(yīng)充分考慮藥品在生產(chǎn)、貯存、運輸及使用過程中可能面臨的最極端條件。一般建議選擇該藥品上市包裝的最高濃度條件下，加速穩(wěn)定性試驗以及長期穩(wěn)定性試驗的條件下進(jìn)行試驗。在對不同濃度的產(chǎn)品進(jìn)行研究時，可采用矩陣法進(jìn)行試驗。 ? ? 考察時間點的設(shè)置應(yīng)基于對藥品包裝材料性質(zhì)的認(rèn)識，包裝材料與藥品相互影響的趨勢而設(shè)置。一般可參考影響因素試驗、加速穩(wěn)定性試驗以及長期穩(wěn)定性試驗的考察時間點進(jìn)行設(shè)置，至少應(yīng)包括起點和終點，中間點可適當(dāng)調(diào)整。 ? 考察項目 ? 一般情況下，應(yīng)根據(jù)材料性質(zhì)、藥品的質(zhì)量要求設(shè)置考察項目。遷移研究的考察項目除質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的項目外，還應(yīng)關(guān)注提取試驗中的可提取物，以及在放置過程中，材料成分中的降解物質(zhì)或其他新生成物質(zhì)。 ? 考察樣品的放置 ? 考察過程中，藥品與包裝容器應(yīng)充分接觸，并模擬藥品的實際使用狀況，設(shè)置放置位置時需充分考慮密封件、標(biāo)簽或油墨的接觸或影響。 ? 在遷移研究中應(yīng)對相關(guān)的浸出物進(jìn)行鑒別、定量，并評估浸出物的安全性。 ? 吸附研究 ? 推薦選擇該藥品加速試驗以及長期留樣試驗條件（溫度和時間）進(jìn)行吸附試驗，通常可選擇加速試驗以及長期留樣試驗的考察時間點，按照藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗，并根據(jù)考察對象如功能性輔料等適當(dāng)增加檢驗項目，主要對藥品以及擬考察輔料的含量、pH等項目進(jìn)行檢查。 ? 考察樣品的放置要求與遷移研究相同。 ? 本底干擾研究 ? 為排除供試品本底的干擾，在對塑料包裝容器進(jìn)行提取試驗時，應(yīng)選擇硼硅玻璃瓶或聚四氟乙烯瓶，以及聚四氟乙烯或聚丙烯塞，或其他惰性容器作為隨行對照，但不宜選擇橡膠塞作為密封件。 ? 3. 分析方法 ? 提取研究和相互作用研究應(yīng)采用專屬性強、準(zhǔn)確、精密、靈敏的分析方法，以保證相容性實驗結(jié)果的可靠性。目前可采用各種光譜、色譜以及聯(lián)用方法，分別用于檢測易揮發(fā)性物質(zhì)、半揮發(fā)性物質(zhì)、不揮發(fā)性物質(zhì)、金屬元素、無機離子等組分。 ? 在進(jìn)行定性研究時，一般可選擇如下方法：液相 /質(zhì)譜（ LC/MS）、液相 /核磁（ LC/NMR）、氣相 /質(zhì)譜（ GC/MS）、氣相 /紅外（ GC/IR）、離子色譜 /質(zhì)譜（ IC/MS）、離線分光光度法（配置制備技術(shù)，特別的檢測方法），原子分光光度法（掃描）等。 ? 在進(jìn)行定量研究時，一般可選擇如下方法：總有機碳（ TOC）、總無機碳（ TOA）、氣相 /紅外（ GC/IR）、液相 /紫外（ LC/UV）、液相 /質(zhì)譜（ LC/MS）、液相 /蒸發(fā)光散射檢測器 (LC/ELSD）、離子色譜（ IC）、氣相（ GC）、氣相 /質(zhì)譜（ GC/MS）、原子分光光度法（特殊物質(zhì)分析）等。 ? 通常情況下，氣相 /質(zhì)譜（ GC/MS）可用于對可揮發(fā)或半揮發(fā)有機物進(jìn)行分析；液相 /質(zhì)譜（ LC/MS）可用于對半揮發(fā)及不揮發(fā)有機物進(jìn)行分析；離子色譜（ IC）可用于對無機陽離子和陰離子進(jìn)行分析；凝膠排阻色譜（ IEC）可用于對有機酸、堿進(jìn)行分析；電感耦合等離子體原子發(fā)射分光光度法（ ICPAES）、電感耦合等離子體原子發(fā)射質(zhì)譜法（ ICPMS）可用于測定無機提取物質(zhì)（微量元素、包括重金屬和硅）。 ? 為了保證分析方法的可靠性，需對分析方法進(jìn)行驗證，驗證內(nèi)容包括：準(zhǔn)確度、精密度（重復(fù)性、中間精密度和重現(xiàn)性）、專屬性、檢測限、定量限、線性、范圍和耐用性。由于痕量分析的特殊性，應(yīng)特別關(guān)注分析儀器、各驗證內(nèi)容的可接受性。 試驗結(jié)果分析與安全性評價 ? 根據(jù)提取研究及遷移試驗獲得的可提取物、浸出物信息，分析匯總可提取物及浸出物的種類及含量，進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，通過安全性研究分析其安全性風(fēng)險程度，作出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結(jié)論。 ? 提取試驗 ? 4所列的常用添加劑，且其含量不高于相應(yīng)的限度要求時，可認(rèn)為包裝材料與藥品具有相容性。 ? 4所列的常用添加劑，需根據(jù)文獻(xiàn)或試驗獲得各可提取物的人每日允許最大暴露量（ permitted daily exposure, PDE）。 ? 4所列的常用添加劑，又不能獲得 PDE數(shù)據(jù)時，其推薦的安全性閾值（ Safety Concern Threshold， SCT）為。 ? PDE或 SCT、每日最大用藥劑量以及制劑包裝情況（提取試驗中使用容器的數(shù)量；與提取溶劑直接接觸的表面積；制劑生產(chǎn)、運輸、貯藏和使用過程中與藥液直接接觸部分的表面積等）計算每單個包裝容器中，各可提取物的最大允許的實際濃度，并以此作為分析評價限度（ Analytical Evaluation Threshold， AET）。 ? AET，則一般可認(rèn)為該可提取物的量不會改變藥品的有效性和穩(wěn)定性，安全性風(fēng)險小，則在后續(xù)的遷移試驗以及其他試驗中可簡化對該成分的研究，但是需要注意的是仍應(yīng)該在后續(xù)的遷移研究中對該成分可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物或者相關(guān)產(chǎn)物等進(jìn)行考察。 ? 如果提取溶液中可提取物的含量高于 AET，可更換包裝材料或進(jìn)行相關(guān)的安全性評價。 ? ，應(yīng)提供可提取物的 PDE、AET等數(shù)據(jù)及其計算過程。如果認(rèn)為無需對某提取物進(jìn)行后續(xù)的遷移研究，需提供相應(yīng)的支持性數(shù)據(jù)以及分析報告。 ? 如果浸出物的含量高于
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