第八章氫化可的松的生產(chǎn)工藝原理(編輯修改稿)
2025-02-05 15:32 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 3 H 7 i ) 2H O+③雙鍵位移重排。 C－ 3位上的酮基與 C－ 4位上的活潑氫烯醇化，二個(gè)雙鍵形成共扼體系，當(dāng)回復(fù)為酮基時(shí)，氫加在共扼體系的未端 C－ 6位上，使雙鍵轉(zhuǎn)位到 C－ 4和 C－ 5之間。 O OH O④異丙醇鋁的再生 O A l ( O C 3 H 7 i ) 2 O H+ H O C 3 H 7 i ( i C 3 H 7 O) 3 Al + 將雙烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反應(yīng)罐內(nèi)，通入氮?dú)?，在攪拌下滴?20%的氫氧化鈉液，溫度不超過(guò) 30℃ ,加畢，降溫到 22177。 2℃ , 逐漸加入過(guò)氧化氫，控制溫度 30℃ 以下，加畢，保溫反應(yīng) 8h，抽樣測(cè)定雙氧水含量在 %以下。環(huán)氧物熔點(diǎn)在 184℃ 以上，即為反應(yīng)終點(diǎn)。靜置，析出，得熔點(diǎn) 184~190℃ 。用焦亞硫酸中和反應(yīng)液到 pH7~8, 加熱至沸，減壓回收甲醇，用甲苯萃取，熱水洗滌甲苯萃取液至中性，甲苯層用常壓蒸餾帶水，直到餾出液澄清為止，加入環(huán)已酮，再蒸餾帶水到流出液澄清。加入預(yù)先配制好的異丙醇鋁，再加熱回流 ，冷卻到 100℃ 以下，加入氫氧化鈉液，通入水蒸氣蒸餾帶出甲苯，趁熱濾出粗品，用熱水洗滌濾餅到洗液呈中性。干燥濾餅，用乙醇精制，甩濾，濾餅經(jīng)顆粒機(jī)過(guò)篩、粉碎、干燥，得環(huán)氧黃體酮，熔點(diǎn) 207~210℃ ,收率 75%。 1)過(guò)氧化氫為強(qiáng)氧化劑，極易放出氧氣引起爆炸。反應(yīng)溫度不能超過(guò) 30℃ , 否則易分解。 2)環(huán)氧化反應(yīng)的終點(diǎn)是以測(cè)定反應(yīng)液中過(guò)氧化氫的含量和環(huán)氧物的熔點(diǎn)為依據(jù)。 3)環(huán)氧化反應(yīng)是在堿性介質(zhì)中進(jìn)行的，應(yīng)控制堿濃度的大小。 4)Oppenauer氧化為可逆反應(yīng)，可增加環(huán)已酮的配料比，使反應(yīng)向正方向移動(dòng)。 5)Oppenauer氧化反應(yīng)應(yīng)在無(wú)水條件下操作，否則異丙醇鋁遇水分解。與堿也分解。 6)反應(yīng)結(jié)束后應(yīng)破壞異丙醇鋁和除去鋁鹽。 三、 17α－羥基黃體酮的制備 （ 1）上溴開(kāi)環(huán)反應(yīng) 環(huán)氧化合物（ 810)在酸性條件下極不穩(wěn)定，很易開(kāi)環(huán)生成反式雙豎鍵的鄰位溴化醇，因在酸性條件下環(huán)氧基的氧原子先質(zhì)子化，溴負(fù)離子從環(huán)氧環(huán)的背面（ β面）進(jìn)攻；由于 C17位上有乙?；呮湹奈蛔栌绊懀遑?fù)離子只能進(jìn)攻 C16位上，使環(huán)氧破裂，生成 16β－溴－ 17 α羥基的反式加成物。 OOOOOO HBrH B r（ 2）氫解除溴 這是鹵代烴的氫解脫鹵反應(yīng)，氫氣被催化劑 Raney鎳吸附后，形成原子態(tài)氫（ H），它很活潑，使 C16位上的 C－ Br鍵斷裂，并生成 C－ H和 HBr達(dá)到除溴的目的。在分子中還存在有其它可被氫化的基團(tuán)，根據(jù)吡啶氮上的未共享電子對(duì)更易被活性鎳吸附，因此，加入吡啶，以保護(hù) C3位C20位上的酮基及 Δ4雙鍵不被氫化。另外，加入醋酸銨以除去溴化氫。 OOO HOOO HBr H2 , R a n e y N i 將含量 56%的溴氫酸預(yù)冷到 15℃ 加入環(huán)氧黃體酮，溫度不超過(guò) 24~26℃ ,加畢，反應(yīng) ，將反應(yīng)物傾入水中，靜置，過(guò)濾，再用水洗滌到中性和無(wú)溴離子，得到 16β－溴－ 17α－羥基黃體酮。使其溶于乙醇中，加入冰醋酸及 Raney鎳，封閉反應(yīng)罐，盡量排出罐內(nèi)空氣。然后在 104Pa的壓力下通入氫氣，于 34~36℃ 滴加醋酸銨－吡啶溶液，繼續(xù)反應(yīng)直到除盡溴。停止通入氫氣，加熱到 65~68℃ 保溫 15min，過(guò)濾，濾液減壓濃縮回收乙醇，冷卻，加水稀釋。析出沉淀，過(guò)濾，用水洗滌濾餅至中性，干燥得 17α－羥基黃體酮，熔點(diǎn) 184℃ ，收率 95%。 1)由于環(huán)氧黃體酮 C4C5有雙鍵，對(duì)溴氫酸中游離溴的含量加以限制。 2)在氫解除溴時(shí)，為避免分子中其它部分被還原，除采用上述加吡啶的保護(hù)措施外， Raney鎳的活性極為重要。 3)反應(yīng)中生成的溴化氫是活性鎳的一種毒化劑，會(huì)阻礙反應(yīng)進(jìn)行，加入適量的醋酸銨，既可以中和溴化氫，又可以和醋酸形成緩沖對(duì)，以維持反應(yīng)體系的 pH值的相對(duì)穩(wěn)定。 4)氫解除溴反應(yīng)是一個(gè)氣－固－液三相反應(yīng)
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