【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 特點(diǎn)： 其一，它來(lái)自生物體； 其二，它是生物體中的基本生化成分。 生化藥物的生化基本物質(zhì)主要包括氨基酸、肽、蛋白質(zhì)、酶及輔酶、多糖、脂質(zhì)、核酸及其降解產(chǎn)物。 這些成分均具有生物活性或生理功能。 生化藥物的制備方法 六個(gè)階段： （ 1） 原料的選擇和預(yù)處理； （ 2） 組織及細(xì)胞的破碎； （ 3） 從破碎的細(xì)胞中提取有效成分制成粗品； （ 4） 采用多種生化技術(shù)從粗品中將目的物精制出來(lái)； （ 5） 干燥及保存； （ 6） 制劑。 生化藥物的分離純化方法： （ 1）根據(jù)分子大小和形狀不同進(jìn)行分離，如凝膠過(guò)濾法、透析和超濾法、密度梯度離心法等； （ 2）根據(jù)分子的帶電性質(zhì)進(jìn)行分離，如離子交換層析法、電泳法、等電聚焦法； （ 3）根據(jù)分子極性大小及溶解度不同進(jìn)行分離，如等電點(diǎn)沉淀法、鹽析法、有機(jī)溶劑沉淀法、逆流分配法等； （ 4）根據(jù)配體特異性進(jìn)行分離，如親和層析法； （ 5）根據(jù)物質(zhì)吸附性質(zhì)不同進(jìn)行分離，如選擇性吸附和吸附層析法。 須注意的幾個(gè)問(wèn)題： (1)嚴(yán)格地控制源頭（原材料），包括動(dòng)物的種屬、健康狀況、飼養(yǎng)環(huán)境（封閉飼養(yǎng)）、年齡、采集時(shí)間和采集方法等，并制訂原材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 （ 2）研究合適的提取純化方法，注意動(dòng)物源性病毒的滅活工藝及驗(yàn)證。 因組織來(lái)源動(dòng)物的種類不同，其自然攜帶或者感染病毒的種類也會(huì)有所不同，再加上目前動(dòng)物來(lái)源的原材料可控性較差，故必須要對(duì)動(dòng)物源性病毒進(jìn)行滅活或去除，并對(duì)滅活或去除工藝進(jìn)行驗(yàn)證。 （ 3） 研究原液（或半成品）中的主要成分、含量、主成分的比例，以及其它成分的控制方法等，制訂原液（或半成品）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 。 生化藥物制備工藝控制的核心 全程控制 即：從源頭到終產(chǎn)品， 工藝過(guò)程控制與質(zhì)量控制相結(jié)合。 注意： （ 1） 產(chǎn)品上市后不要輕易更換原材料、變更生產(chǎn)工藝、改換劑型（尤其是水針、粉針、大輸液互換）、延長(zhǎng)有效期等。 （ 2） 原液（或半成品）不可以自由銷售。 4．有機(jī)溶媒殘留量要進(jìn)行檢測(cè) 第一類溶劑：避免使用 第二類溶劑：限制使用 (1) 技術(shù)指導(dǎo)原則的相關(guān)規(guī)定 一類溶劑 : a. 在原料藥、輔料以及制劑生產(chǎn)中應(yīng)該 避免 使用。 b. 建議替代研究在工藝研究初期即開(kāi)始進(jìn)行。替代研究工作在臨床研究前可能無(wú)法充分進(jìn)行。在嚴(yán)格控制殘留溶劑量的前提下，可使藥物進(jìn)入臨床研究。 c. 因溶劑的改變可能導(dǎo)致產(chǎn)品物理化學(xué)性質(zhì)以及質(zhì)量的改變，因此如發(fā)生溶劑的替代，則需進(jìn)行溶劑改變前后的產(chǎn)品物理化學(xué)性質(zhì)、質(zhì)量的對(duì)比研究，必要時(shí)還需要進(jìn)行結(jié)構(gòu)對(duì)比確證，以說(shuō)明產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)是否發(fā)生變化。 二類溶劑： a 建議 限制 使用 ， 以防止對(duì)病人潛在的不良影響 。 b. 建議對(duì)合成過(guò)程中所使用的 全部 第二類溶劑進(jìn)行殘留量研究 ， 以使藥物研發(fā)者全面掌握產(chǎn)品質(zhì)量情況 ， 為最終制定合理可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供數(shù)據(jù)支持 。 三類溶劑 : 如符合以下三個(gè)條件之一：用于終產(chǎn)品的重結(jié)晶、臨床劑量很大（或需長(zhǎng)期用藥）、靜脈注射劑，（建議重點(diǎn)對(duì) 用于終產(chǎn)品精制的第三類溶劑 進(jìn)行研究），則應(yīng)在質(zhì)量研究中檢測(cè)其殘留量。 (2) 需關(guān)注的幾個(gè)問(wèn)題 ICH未收載的有機(jī)溶劑 。 。 、中間體以及有毒液體試劑引入的殘留溶劑 。 。 . (3)申報(bào)資料中存在的主要問(wèn)題 ① 對(duì)于已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥物 ， 因國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中未收載有機(jī)溶劑殘留量檢測(cè) ， 就未進(jìn)行此項(xiàng)檢查 。 ② 對(duì)于在合成前段使用的第一類溶劑 ， 未進(jìn)行殘留量檢測(cè) 。 ③ 對(duì)于合成過(guò)程中使用的第二類溶劑 ， 檢測(cè)不全面 ，有些僅檢測(cè) CP附錄中收載的幾種溶劑 。 ④ 忽略了第三類溶劑的殘留量檢測(cè) 。 ⑤ 僅根據(jù)三批試驗(yàn)室規(guī)模產(chǎn)品的檢測(cè)結(jié)果就形成了最終的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn) ， 未檢出的就不訂入標(biāo)準(zhǔn) ， 檢出的才訂入標(biāo)準(zhǔn) 。 5. 工藝的研究要強(qiáng)調(diào)優(yōu)化與放大 強(qiáng)調(diào)： 中試規(guī)模 (1)目的、意義 工藝的優(yōu)化與中試放大是原料藥制備從實(shí)驗(yàn)室階段過(guò)渡到工業(yè)化階段不可缺少的環(huán)節(jié)，也是該工藝能否工業(yè)化的關(guān)鍵，同時(shí)對(duì)評(píng)價(jià)工藝路線的可行性、穩(wěn)定性具有重要的意義。 (2)中試放大的主要任務(wù) ： a. 考核實(shí)驗(yàn)室提供的工藝路線在工藝條件、設(shè)備、原材料等方面是否有特殊的要求，是否適合工業(yè)化生產(chǎn)。 b. 確定所用起始原料、試劑或有機(jī)溶劑的規(guī)格或標(biāo)準(zhǔn)。 c. 驗(yàn)證小試工藝是否成熟合理，主要經(jīng)濟(jì)指標(biāo)是否接近生產(chǎn)要求。 d. 進(jìn)一步考核和完善工藝條件，對(duì)每一步反應(yīng)和單元操作均應(yīng)取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)。 e. 根據(jù)中試研究資料制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法。 f. 根據(jù)原材料、動(dòng)力消耗和工時(shí)等進(jìn)行初步的技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)核算。 g. 提出“三廢”的處理方案。 h. 提出整個(gè)合成路線的工藝流程，各個(gè)單元操作的工藝規(guī)程。 。 (3)明確工藝優(yōu)化是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程 a. 重點(diǎn)關(guān)注生產(chǎn)工藝、中試工藝和小試工藝的異同，以及這些變化對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度； 如：起始原料、關(guān)鍵試劑的種類或規(guī)格、重要的反應(yīng)條件、終產(chǎn)品的精制方法等發(fā)生變化前后對(duì)產(chǎn)品晶型的影響以及可能引入新的雜質(zhì)情況，應(yīng)說(shuō)明并對(duì)變化前后產(chǎn)品的質(zhì)量進(jìn)行對(duì)比。 b. 工藝的可行性與真實(shí)性 ； (4) 重視中試規(guī)模的評(píng)價(jià) 中試規(guī)模的工藝在藥物評(píng)價(jià)中具有非常重要的意義，該階段是連接實(shí)驗(yàn)室研究和工業(yè)化生產(chǎn)的重要部分，是評(píng)價(jià)原料藥制備工藝可行性、真實(shí)性的關(guān)鍵，是質(zhì)量研究的基礎(chǔ)。 注意中試規(guī)模工藝的設(shè)備、流程應(yīng)與工業(yè)化生產(chǎn)一致。 ICH對(duì)中試生產(chǎn)規(guī)模定義 : 對(duì)于口服固體制劑，通常以正常生產(chǎn)規(guī)模的 1/10或 100000片（粒）作為最小試驗(yàn)規(guī)模。 中國(guó)藥典 2023版附錄 (征求意見(jiàn)稿 ) 片劑、膠囊劑等口服固體制劑一般需在10000個(gè)制劑單位左右 。 大體積包裝的制劑（如：靜脈輸液、口服液等）至少應(yīng)為穩(wěn)定性試驗(yàn)所需總量的 10倍。 新的技術(shù)指導(dǎo)原則 : （ a）單劑量的 10000倍以上； （ b）終產(chǎn)品達(dá)到 公斤級(jí) ； （ c）單元反應(yīng)器體積不小于 20升 。 一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于創(chuàng)新藥物、劑量較小的藥物（如：?jiǎn)蝿┝繛槲⒖思?jí)的藥物）可采用（ a）的要求；對(duì)于發(fā)酵、提取的藥物可采用（ b）的要求；一般合成藥物可采用（ b）或（ c）的要求。 美國(guó) FDA關(guān)于原料藥中試生產(chǎn)的技術(shù)指導(dǎo)原則 （ 1）物理化學(xué)特征 a. 名稱、外觀描述和各種理化性質(zhì) b. 確證結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)和解析 （ 2）穩(wěn)定性（申報(bào)時(shí)要有 6個(gè)月加速試驗(yàn)的數(shù)據(jù)） （ 3）生產(chǎn)者的姓名和地址 （ 4）原料藥的生產(chǎn) a. 原材料的質(zhì)量控制 起始原料 試劑、溶劑、輔助物質(zhì)的質(zhì)量控制 b. 合成方法 合成全過(guò)程的流程圖； 反應(yīng)過(guò)程的描述； 最終產(chǎn)品的純化； 改變合成方法； （ 5）工藝程序控制 a. 中間產(chǎn)品控制 樞紐中間體 關(guān)鍵中間體 最后中間體 b. 再加工 (6) 原料藥的質(zhì)量控制 a. 取樣分析 b. 發(fā)放產(chǎn)品的質(zhì)量控制 (7) 原料藥的固態(tài)形式 (5) 作好工藝數(shù)據(jù)的積累和分析 意義 : a. 為工業(yè)化生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)支持 。 b. 同時(shí)為質(zhì)量研究提供充分的信息支持。 數(shù)據(jù)的積累是貫穿藥物研發(fā)的整個(gè)過(guò)程。 應(yīng)考慮的主要內(nèi)容 : 對(duì)工藝有重要影響的參數(shù)； 投料量； 產(chǎn)品收率； 質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果 （包括外觀、熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、比旋度、晶型、結(jié)晶水、有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、含量等）； 工藝數(shù)據(jù)報(bào)告一般分為臨床研究和生產(chǎn)研究?jī)蓚€(gè)階段，可采用表格的形式進(jìn)行匯總。 (6)關(guān)注雜質(zhì)的分析、研究工作 應(yīng)關(guān)注的要點(diǎn)： 起始原料引入的雜質(zhì) 副產(chǎn)物（異構(gòu)體等） 副反應(yīng)產(chǎn)物 溶劑、試劑、中間體的殘留 痕跡量催化劑 無(wú)機(jī)雜質(zhì) (7) 申報(bào)資料中存在的主要問(wèn)題 a. 申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，未提供三批放大樣品的試制總結(jié)資料，起始原料、有機(jī)溶劑仍舊用的是分析純、試劑級(jí)的；各批反應(yīng)的投料量過(guò)小，終產(chǎn)品的質(zhì)量、收率均不穩(wěn)定等，無(wú)法對(duì)放大生產(chǎn)情況有一全面的了解。 b. 未說(shuō)明不同注冊(cè)階段生產(chǎn)工藝的變化與研究情況。申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，合成路線因中間體的來(lái)源發(fā)生變化，比原申報(bào)臨床縮短，或結(jié)晶溶劑改變等，均未加以說(shuō)明，提供研究資料。 c. 實(shí)驗(yàn)室小試工藝的研究與中試放大銜接不好，數(shù)據(jù)積累的不充分，以至造成工藝放大后不穩(wěn)定。 d. 缺少產(chǎn)品精制前后的有關(guān)質(zhì)量比較研究資料，特別是各批次產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性的考察數(shù)據(jù)。 f. 未結(jié)合生產(chǎn)工藝的實(shí)際情況 ， 制訂合理的 “ 三廢 ” 處理方案 。 （四）結(jié)論 1. 原料藥制備工藝的研究是藥品開(kāi)發(fā)的起點(diǎn) ， 同時(shí)也貫穿于藥品開(kāi)發(fā)的全過(guò)程 。 在 原料藥制備工藝的研究中特別強(qiáng)調(diào)重視 全過(guò)程 的控制 、 數(shù)據(jù)的積累 、 雜質(zhì)分析以及對(duì)起始原料和試劑控制的重要性 ， 目的是確定一條可行 、 可控 、 穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝 ， 同時(shí)也為質(zhì)量研究提供依據(jù) 。 2. 對(duì)原料藥制備工藝的評(píng)價(jià)不是孤立的，應(yīng)結(jié)合質(zhì)量控制、安全性和有效性的評(píng)價(jià)進(jìn)行。 從藥品審評(píng)的角度，希望能對(duì)真實(shí)的工藝進(jìn)行評(píng)價(jià)，以期達(dá)到對(duì)藥物進(jìn)行合理、全面評(píng)價(jià)的目的。 二 .化學(xué)藥物制劑研究 的技術(shù)要求 主要內(nèi)容 （一）概述 （二）處方研究的一般原則及評(píng)價(jià)要點(diǎn) （三）制備工藝研究的一般原則及評(píng)價(jià)要點(diǎn) （四）藥品包裝材料（容器）選擇的要求 (五 ) 申報(bào)資料中存在的主要問(wèn)題 （一）概述 藥物應(yīng)用于臨床必須設(shè)計(jì)處方，加工生產(chǎn)成為適宜于治療或預(yù)防應(yīng)用的形式，稱之為藥物 劑型 。 制劑研究的意義：藥物必須制成適宜的劑型才能用于臨床。 制劑研發(fā)的目的：保證藥物的藥效，降低毒副作用，提高臨床用藥的順應(yīng)性。 國(guó)外制劑研發(fā)的現(xiàn)狀： 在開(kāi)發(fā)新化合物的同時(shí)，為延長(zhǎng)產(chǎn)品的壽命和專利保護(hù)期，保證藥物更好地滿足臨床需求，重視 新劑型 的研制。 ? NCE與 DDS的比較 NCE DDS 時(shí)間 12年 36年 投入 5億 效益 (年 ) 10億 36億 ? FDA將 DDS作為新分子實(shí)體 (NMEs) n 2023年 批準(zhǔn) 35個(gè) NMEs n 21個(gè)新化合物和 14個(gè)生物技術(shù)產(chǎn)品和藥物制劑 ? 賽諾菲圣德拉堡公司研發(fā)的鹽酸阿呋唑嗪控釋片 UroXatral， 減少給藥次數(shù)及藥物濃度引起的副作用； ? 楊森公司的利培酮由普通片改為口腔崩解片及注射用微球，改善服藥的順應(yīng)性。