【文章內(nèi)容簡介】 特點： 其一，它來自生物體； 其二，它是生物體中的基本生化成分。 生化藥物的生化基本物質(zhì)主要包括氨基酸、肽、蛋白質(zhì)、酶及輔酶、多糖、脂質(zhì)、核酸及其降解產(chǎn)物。 這些成分均具有生物活性或生理功能。 生化藥物的制備方法 六個階段： （ 1） 原料的選擇和預處理； （ 2） 組織及細胞的破碎； （ 3） 從破碎的細胞中提取有效成分制成粗品； （ 4） 采用多種生化技術從粗品中將目的物精制出來； （ 5） 干燥及保存； （ 6） 制劑。 生化藥物的分離純化方法： （ 1）根據(jù)分子大小和形狀不同進行分離，如凝膠過濾法、透析和超濾法、密度梯度離心法等； （ 2）根據(jù)分子的帶電性質(zhì)進行分離，如離子交換層析法、電泳法、等電聚焦法； （ 3）根據(jù)分子極性大小及溶解度不同進行分離，如等電點沉淀法、鹽析法、有機溶劑沉淀法、逆流分配法等； （ 4）根據(jù)配體特異性進行分離，如親和層析法； （ 5）根據(jù)物質(zhì)吸附性質(zhì)不同進行分離，如選擇性吸附和吸附層析法。 須注意的幾個問題： (1)嚴格地控制源頭（原材料），包括動物的種屬、健康狀況、飼養(yǎng)環(huán)境（封閉飼養(yǎng)）、年齡、采集時間和采集方法等，并制訂原材料的質(zhì)量標準。 （ 2）研究合適的提取純化方法，注意動物源性病毒的滅活工藝及驗證。 因組織來源動物的種類不同，其自然攜帶或者感染病毒的種類也會有所不同，再加上目前動物來源的原材料可控性較差，故必須要對動物源性病毒進行滅活或去除，并對滅活或去除工藝進行驗證。 （ 3） 研究原液（或半成品）中的主要成分、含量、主成分的比例，以及其它成分的控制方法等，制訂原液（或半成品）的質(zhì)量標準 。 生化藥物制備工藝控制的核心 全程控制 即：從源頭到終產(chǎn)品， 工藝過程控制與質(zhì)量控制相結(jié)合。 注意： （ 1） 產(chǎn)品上市后不要輕易更換原材料、變更生產(chǎn)工藝、改換劑型（尤其是水針、粉針、大輸液互換）、延長有效期等。 （ 2） 原液（或半成品）不可以自由銷售。 4．有機溶媒殘留量要進行檢測 第一類溶劑：避免使用 第二類溶劑：限制使用 (1) 技術指導原則的相關規(guī)定 一類溶劑 : a. 在原料藥、輔料以及制劑生產(chǎn)中應該 避免 使用。 b. 建議替代研究在工藝研究初期即開始進行。替代研究工作在臨床研究前可能無法充分進行。在嚴格控制殘留溶劑量的前提下，可使藥物進入臨床研究。 c. 因溶劑的改變可能導致產(chǎn)品物理化學性質(zhì)以及質(zhì)量的改變，因此如發(fā)生溶劑的替代，則需進行溶劑改變前后的產(chǎn)品物理化學性質(zhì)、質(zhì)量的對比研究，必要時還需要進行結(jié)構(gòu)對比確證，以說明產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)是否發(fā)生變化。 二類溶劑： a 建議 限制 使用 ， 以防止對病人潛在的不良影響 。 b. 建議對合成過程中所使用的 全部 第二類溶劑進行殘留量研究 ， 以使藥物研發(fā)者全面掌握產(chǎn)品質(zhì)量情況 ， 為最終制定合理可行的質(zhì)量標準提供數(shù)據(jù)支持 。 三類溶劑 : 如符合以下三個條件之一：用于終產(chǎn)品的重結(jié)晶、臨床劑量很大（或需長期用藥）、靜脈注射劑，（建議重點對 用于終產(chǎn)品精制的第三類溶劑 進行研究），則應在質(zhì)量研究中檢測其殘留量。 (2) 需關注的幾個問題 ICH未收載的有機溶劑 。 。 、中間體以及有毒液體試劑引入的殘留溶劑 。 。 . (3)申報資料中存在的主要問題 ① 對于已有國家標準的藥物 ， 因國家標準中未收載有機溶劑殘留量檢測 ， 就未進行此項檢查 。 ② 對于在合成前段使用的第一類溶劑 ， 未進行殘留量檢測 。 ③ 對于合成過程中使用的第二類溶劑 ， 檢測不全面 ，有些僅檢測 CP附錄中收載的幾種溶劑 。 ④ 忽略了第三類溶劑的殘留量檢測 。 ⑤ 僅根據(jù)三批試驗室規(guī)模產(chǎn)品的檢測結(jié)果就形成了最終的注冊標準 ， 未檢出的就不訂入標準 ， 檢出的才訂入標準 。 5. 工藝的研究要強調(diào)優(yōu)化與放大 強調(diào)： 中試規(guī)模 (1)目的、意義 工藝的優(yōu)化與中試放大是原料藥制備從實驗室階段過渡到工業(yè)化階段不可缺少的環(huán)節(jié)，也是該工藝能否工業(yè)化的關鍵，同時對評價工藝路線的可行性、穩(wěn)定性具有重要的意義。 (2)中試放大的主要任務 ： a. 考核實驗室提供的工藝路線在工藝條件、設備、原材料等方面是否有特殊的要求，是否適合工業(yè)化生產(chǎn)。 b. 確定所用起始原料、試劑或有機溶劑的規(guī)格或標準。 c. 驗證小試工藝是否成熟合理，主要經(jīng)濟指標是否接近生產(chǎn)要求。 d. 進一步考核和完善工藝條件，對每一步反應和單元操作均應取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)。 e. 根據(jù)中試研究資料制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標準、分析方法。 f. 根據(jù)原材料、動力消耗和工時等進行初步的技術經(jīng)濟指標核算。 g. 提出“三廢”的處理方案。 h. 提出整個合成路線的工藝流程，各個單元操作的工藝規(guī)程。 。 (3)明確工藝優(yōu)化是一個動態(tài)的過程 a. 重點關注生產(chǎn)工藝、中試工藝和小試工藝的異同，以及這些變化對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度； 如：起始原料、關鍵試劑的種類或規(guī)格、重要的反應條件、終產(chǎn)品的精制方法等發(fā)生變化前后對產(chǎn)品晶型的影響以及可能引入新的雜質(zhì)情況，應說明并對變化前后產(chǎn)品的質(zhì)量進行對比。 b. 工藝的可行性與真實性 ； (4) 重視中試規(guī)模的評價 中試規(guī)模的工藝在藥物評價中具有非常重要的意義，該階段是連接實驗室研究和工業(yè)化生產(chǎn)的重要部分，是評價原料藥制備工藝可行性、真實性的關鍵，是質(zhì)量研究的基礎。 注意中試規(guī)模工藝的設備、流程應與工業(yè)化生產(chǎn)一致。 ICH對中試生產(chǎn)規(guī)模定義 : 對于口服固體制劑，通常以正常生產(chǎn)規(guī)模的 1/10或 100000片（粒）作為最小試驗規(guī)模。 中國藥典 2023版附錄 (征求意見稿 ) 片劑、膠囊劑等口服固體制劑一般需在10000個制劑單位左右 。 大體積包裝的制劑（如：靜脈輸液、口服液等）至少應為穩(wěn)定性試驗所需總量的 10倍。 新的技術指導原則 : （ a）單劑量的 10000倍以上； （ b）終產(chǎn)品達到 公斤級 ； （ c）單元反應器體積不小于 20升 。 一般來說，對于創(chuàng)新藥物、劑量較小的藥物（如：單劑量為微克級的藥物）可采用（ a）的要求；對于發(fā)酵、提取的藥物可采用（ b）的要求；一般合成藥物可采用（ b）或（ c）的要求。 美國 FDA關于原料藥中試生產(chǎn)的技術指導原則 （ 1）物理化學特征 a. 名稱、外觀描述和各種理化性質(zhì) b. 確證結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)和解析 （ 2）穩(wěn)定性（申報時要有 6個月加速試驗的數(shù)據(jù)） （ 3）生產(chǎn)者的姓名和地址 （ 4）原料藥的生產(chǎn) a. 原材料的質(zhì)量控制 起始原料 試劑、溶劑、輔助物質(zhì)的質(zhì)量控制 b. 合成方法 合成全過程的流程圖； 反應過程的描述； 最終產(chǎn)品的純化； 改變合成方法； （ 5）工藝程序控制 a. 中間產(chǎn)品控制 樞紐中間體 關鍵中間體 最后中間體 b. 再加工 (6) 原料藥的質(zhì)量控制 a. 取樣分析 b. 發(fā)放產(chǎn)品的質(zhì)量控制 (7) 原料藥的固態(tài)形式 (5) 作好工藝數(shù)據(jù)的積累和分析 意義 : a. 為工業(yè)化生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)支持 。 b. 同時為質(zhì)量研究提供充分的信息支持。 數(shù)據(jù)的積累是貫穿藥物研發(fā)的整個過程。 應考慮的主要內(nèi)容 : 對工藝有重要影響的參數(shù)； 投料量； 產(chǎn)品收率； 質(zhì)量檢驗結(jié)果 （包括外觀、熔點、沸點、比旋度、晶型、結(jié)晶水、有關物質(zhì)、異構(gòu)體、含量等）； 工藝數(shù)據(jù)報告一般分為臨床研究和生產(chǎn)研究兩個階段，可采用表格的形式進行匯總。 (6)關注雜質(zhì)的分析、研究工作 應關注的要點： 起始原料引入的雜質(zhì) 副產(chǎn)物（異構(gòu)體等） 副反應產(chǎn)物 溶劑、試劑、中間體的殘留 痕跡量催化劑 無機雜質(zhì) (7) 申報資料中存在的主要問題 a. 申報生產(chǎn)時，未提供三批放大樣品的試制總結(jié)資料，起始原料、有機溶劑仍舊用的是分析純、試劑級的；各批反應的投料量過小，終產(chǎn)品的質(zhì)量、收率均不穩(wěn)定等，無法對放大生產(chǎn)情況有一全面的了解。 b. 未說明不同注冊階段生產(chǎn)工藝的變化與研究情況。申報生產(chǎn)時，合成路線因中間體的來源發(fā)生變化，比原申報臨床縮短，或結(jié)晶溶劑改變等，均未加以說明，提供研究資料。 c. 實驗室小試工藝的研究與中試放大銜接不好，數(shù)據(jù)積累的不充分，以至造成工藝放大后不穩(wěn)定。 d. 缺少產(chǎn)品精制前后的有關質(zhì)量比較研究資料，特別是各批次產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性的考察數(shù)據(jù)。 f. 未結(jié)合生產(chǎn)工藝的實際情況 ， 制訂合理的 “ 三廢 ” 處理方案 。 （四）結(jié)論 1. 原料藥制備工藝的研究是藥品開發(fā)的起點 ， 同時也貫穿于藥品開發(fā)的全過程 。 在 原料藥制備工藝的研究中特別強調(diào)重視 全過程 的控制 、 數(shù)據(jù)的積累 、 雜質(zhì)分析以及對起始原料和試劑控制的重要性 ， 目的是確定一條可行 、 可控 、 穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝 ， 同時也為質(zhì)量研究提供依據(jù) 。 2. 對原料藥制備工藝的評價不是孤立的，應結(jié)合質(zhì)量控制、安全性和有效性的評價進行。 從藥品審評的角度，希望能對真實的工藝進行評價，以期達到對藥物進行合理、全面評價的目的。 二 .化學藥物制劑研究 的技術要求 主要內(nèi)容 （一）概述 （二）處方研究的一般原則及評價要點 （三）制備工藝研究的一般原則及評價要點 （四）藥品包裝材料（容器）選擇的要求 (五 ) 申報資料中存在的主要問題 （一）概述 藥物應用于臨床必須設計處方，加工生產(chǎn)成為適宜于治療或預防應用的形式，稱之為藥物 劑型 。 制劑研究的意義：藥物必須制成適宜的劑型才能用于臨床。 制劑研發(fā)的目的：保證藥物的藥效，降低毒副作用，提高臨床用藥的順應性。 國外制劑研發(fā)的現(xiàn)狀： 在開發(fā)新化合物的同時，為延長產(chǎn)品的壽命和專利保護期，保證藥物更好地滿足臨床需求，重視 新劑型 的研制。 ? NCE與 DDS的比較 NCE DDS 時間 12年 36年 投入 5億 效益 (年 ) 10億 36億 ? FDA將 DDS作為新分子實體 (NMEs) n 2023年 批準 35個 NMEs n 21個新化合物和 14個生物技術產(chǎn)品和藥物制劑 ? 賽諾菲圣德拉堡公司研發(fā)的鹽酸阿呋唑嗪控釋片 UroXatral， 減少給藥次數(shù)及藥物濃度引起的副作用； ? 楊森公司的利培酮由普通片改為口腔崩解片及注射用微球，改善服藥的順應性。