循環(huán)系統(tǒng)藥物(編輯修改稿)
2025-01-15 15:05 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 精 脯 谷 亮 脯 脯 n 可抑制 ACE n 替普羅肽 口服無效有抑酶活性的多肽類似物中 C末端的二肽結(jié)構(gòu)特點(diǎn)n 谷 色 脯 精 脯 谷 亮 脯 脯n 亮 脯 脯n 色 丙 脯n 苯丙 丙 脯n ……受羧肽酶抑制劑研究啟發(fā)1973底，發(fā)表羧肽酶抑制劑研究結(jié)果n 活性中心含有 Zn2+，附近有一正電荷n 將多肽鏈的 C端氨基酸水解切去 n L芐基琥珀酸為酶抑制劑合成琥珀酰脯氨酸n 對 ACE有特異性抑制作用n 作用很弱研究琥珀酰脯氨酸構(gòu)效關(guān)系n 合成其系列衍生物n 高抑酶活性的都是模擬 C末端二肽結(jié)構(gòu)n D甲基琥珀酰脯氨酸活性增強(qiáng)了 1520倍底 /產(chǎn)物與 ACE假想的結(jié)合方式進(jìn)一步結(jié)構(gòu)改造 巰基的引入n 該酶有 Zn2+n 用對 Zn2+親和力更大的 SH取代 COOH n 巰基烷?；彼嵋置富钚栽龃?1000倍n D3巰基 2甲基丙酰 L脯氨酸（卡托普利）n 活性超過替普羅肽 卡托普利 Captopriln 開博通n 巰甲丙脯酸化學(xué)名n 1[（ 2S） 2甲基 3巰基 1氧代丙基 ]L脯氨酸與 ACE相互作用羧基陽離子對結(jié)合酶起重要作用吡咯環(huán)與 S2′結(jié)合2甲基丙?；c S1′結(jié)合。巰基與 Zn2+結(jié)合酰胺的羰基則可和受體形成氫鍵理化性質(zhì)n 為手性藥物，有旋光性。 [?]176。（無水乙醇）n 具有酸性。其羧酸 ，巰基 ，巰基酸性不能通過經(jīng)典的方法測示，而是通過不同 pH值時(shí)，巰基紫外吸收向高波長移動(dòng)值來確定的化學(xué)穩(wěn)定性n 結(jié)晶固體 穩(wěn)定性高n 在 5℃ 、 33℃ 、 50℃ 下貯存 6個(gè)月或暴露在光照下30天，未發(fā)現(xiàn)有顯著分解n 水溶液則發(fā)生氧化反應(yīng) ,通過巰基雙分子鍵合成為二硫化物n 在強(qiáng)烈條件下，酰胺也可水解n 氧化受 pH值、金屬離子、本身濃度的影響n 當(dāng) pH＜ 、濃度較高時(shí)，其水溶液較為穩(wěn)定n 過渡金屬離子如銅、鐵離子的催化作用很強(qiáng)，1ppm的 Cu2+就會產(chǎn)生這種催化作用體內(nèi)代謝n 口服后約 50％以原型藥經(jīng)腎排出n 代謝失活 －小部分在肝進(jìn)行甲基化 －大部分在血中氧化為二硫化物n 次二硫化物可在組織中再還原為活性狀態(tài) 在腎、肺血管等部位抑制局部 ACE，這可解釋腎、肺中的 ACE受卡托普利抑制時(shí)間遠(yuǎn)比血漿中長的現(xiàn)象，也可解釋其降壓時(shí)間遠(yuǎn)較其血漿半衰期長的原因臨床用途及不良反應(yīng)n 第一個(gè)口服有效的 ACEI,1981年在美國上市n 用于高血壓、心力衰竭與心肌梗死后的心功能不全等n SH引起的不良反應(yīng) －用藥后有干咳、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增高 －味覺喪失、蛋白尿的副作 用合成同類藥物－依那普利 Enalapriln 用 α 羧基苯丙胺代替巰基n 引入第二個(gè)羧基后再制成單乙酯，改善吸收，可進(jìn)入中樞n 成為前藥，為長效抗高血壓藥n 藥用為其馬來酸鹽， 84年在美國上市馬來酸依那普利同類藥物－福辛普利 Fosinpriln 引入次膦酸基，也能與 ACE的 Zn++結(jié)合 n 體內(nèi)可經(jīng)肝或腎所謂 雙通道代謝 而排泄 二、血管緊張素 II受體拮抗劑n 氯沙坦 Losartan發(fā)現(xiàn)n 1970s初得到 沙拉新（ 8肽）n 對受體選擇性差n 有部分激動(dòng)作用n 未能用于臨床 天 精 纈 酪 異 組 脯 苯Sar精 纈 酪 纈 組 脯 丙SaralasinAngⅡn 1976發(fā)現(xiàn) 1芐基咪唑 5乙酸衍生物n 在體外能拮抗血管緊張素 II的受體 n 作用很弱n 有較好的選擇性 n 88年 Wong首先發(fā)現(xiàn)經(jīng)上述先導(dǎo)結(jié)構(gòu)改造而成的聯(lián)苯四唑類化合物，能特異性地阻斷 AT1受體n 合成系列該類化合物供篩選n 找到可口服選擇性高的氯沙坦n 氯沙坦鉀 95年首次在美國上市洛沙坦結(jié)構(gòu)特征化學(xué)名n 2丁基 4氯 1[[2′ （ 1H四唑 5基） [1，1′ 聯(lián)苯 ]4基 ]甲基 ]1H咪唑 5甲醇代謝及作用特點(diǎn)n 降壓作用可持續(xù) 24h，用于原發(fā)性高血壓n 不引起干咳n 代謝物也有抗高血壓活性 其它 AngⅡ 受體拮抗劑（非聯(lián)苯四唑類）均是 98年上市內(nèi)容小結(jié)n 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素 Ⅱ 受體拮抗劑的作用機(jī)制n 重點(diǎn)藥物：卡托普利，氯沙坦第五節(jié) NO供體藥物NO Donor Drugsn 提供 NO分子n 是最早應(yīng)用于臨床的抗心絞痛藥物n 主要為硝酸酯類和亞硝酸酯類n 作用：擴(kuò)張血管NO供體藥物NO生物功能的發(fā)現(xiàn)n 在體外 NO是污染大氣形成酸雨的氣體小分子n 80年代中期發(fā)現(xiàn)： NO是哺乳動(dòng)物體內(nèi)一種重要的執(zhí)行信使作用的分子n 活性很強(qiáng)，能有效地?cái)U(kuò)張血管降低血壓n 又稱血管內(nèi)皮舒張因子（ EDRF） NO生理作用的研究n 18000篇論文研究 NOn 92年 NO被 Science選為當(dāng)年明星分子n 美國藥理學(xué)家 Ignarro NO是心血管系統(tǒng)的信使分子而獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)98年獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)科學(xué)家NO倍受重視的原因n 作用的廣泛性（心血管、免疫、神經(jīng)系統(tǒng)）n 第一個(gè)氣體信使分子，對其它信使的發(fā)現(xiàn)具有重大啟示作用n NO調(diào)控劑在新藥研究方面具有潛在價(jià)值內(nèi)源性 NO的產(chǎn)生機(jī)制n 血管內(nèi)皮細(xì)胞存在一氧化氮合酶（ NOS)n 將 L精氨酸分解產(chǎn)生 NO和 L瓜氨酸n 松弛血管平滑肌擴(kuò)張血管NO供體藥作用機(jī)制?在一定條件下釋放得到外源性 NO分子 ?為治療心絞痛的主要藥物 與細(xì)胞中 SH形成 S亞硝基硫化合物后再分解分類n 硝酸酯類和亞硝酸酯類：硝酸甘油n 非硝酸酯類：嗎多明n 用于治療心絞痛已有百多年歷史n 早在 1867年，亞硝酸異戊酯先引入臨床n 需吸入給藥，副作用較大，現(xiàn)以已少用一、硝酸酯及亞硝酸酯類Nitrates and nitrites常用藥物常用藥物作用特點(diǎn)藥物 給藥方式 起效時(shí)間 min 作用時(shí)間 min亞硝酸異戊酯 吸入 1硝酸甘油 舌下 2 30硝酸異山梨酯 口服 3 60丁四硝酯 口服 15 180戊四硝酯 口服 20 330作用機(jī)制硝酸酯類 硝酸酯受體 （－ SH） （血管內(nèi)皮細(xì)胞和 血管平滑肌細(xì)胞）S亞硝基化合物血管平滑肌松弛硝酸酯受體 SH耗竭可產(chǎn)生耐受性。給予硫醇保護(hù)劑可克服耐受性，如 HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SHNO硝酸甘油 n Nitroglycerinn 屬有機(jī)硝酸酯類化學(xué)名n 1， 2， 3丙三醇三硝酸酯n （ 1,2,3Propariol trinitrate）理化性質(zhì)n 帶甜味的油狀液體 ℃n 有揮發(fā)性導(dǎo)致?lián)p失，也能吸收水成塑膠狀n 在中性和弱酸性條件下相對穩(wěn)定 n 加熱或強(qiáng)烈碰撞會爆炸堿性下迅速水解為醇、烯或醛鑒別反應(yīng)n 加入 KOH試液加熱生成甘油，加入硫酸氫鉀加熱生成惡臭的丙烯醛氣體吸收與體內(nèi)代謝n 吸收快，起效快（舌下給藥 2min起效）n 在體內(nèi)逐漸代謝生成， 1， 2甘油二硝酸酯， 1， 3甘油二硝酸酯，甘油單硝酸酯和甘油等臨床應(yīng)用n 經(jīng)典的血管擴(kuò)張藥， 主要用于心絞痛n 吸收起效快n 可能引起偏頭痛n 耐受性二、非硝酸酯類藥物n 嗎多明 Molsidominen 1,2,3惡二唑的衍生物n 需在體內(nèi)代謝后才能釋放出 NO分子n 硝普鈉 Sodium Nitroprussiden 為絡(luò)合物，易水解釋放出 NO分子n 強(qiáng)力血管擴(kuò)張劑，作用迅速， 5min起效抗心絞痛藥 Antianginal drugsn 硝酸酯及亞硝酸酯類 Nitrates and nitritesn 鈣拮抗劑 Calcium antagonistsn ?受體阻斷劑 ?Blockers內(nèi)容小結(jié)n NO的作用n NO供體藥作用機(jī)制n NO供體藥的分類及代表藥n 硝酸甘油第六節(jié) 強(qiáng)心藥Cardiac Agents強(qiáng)心藥n 亦稱正性肌力藥，能選擇性增強(qiáng)心肌收縮力n 臨床上主要用于治療充血性心力衰竭（Congestive heart failure ， CHF）n 研究開發(fā)較困難n 有
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