銀杏總內(nèi)酯及其滴丸的開(kāi)發(fā)-可行性報(bào)告(編輯修改稿)
2024-09-01 17:34 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 量小，其制劑和制成品的檔次遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)產(chǎn)物。銀杏內(nèi)酯的開(kāi)發(fā)利用，對(duì)進(jìn)一步提高銀杏的價(jià)值開(kāi)拓了新的途徑和領(lǐng)域。作用機(jī)制：銀杏內(nèi)酯分子具有獨(dú)特的十二碳骨架結(jié)構(gòu)，嵌有一個(gè)叔丁基和六個(gè)五元環(huán)，包括一個(gè)螺壬烷，一個(gè)四氫呋喃環(huán)和三個(gè)內(nèi)酯環(huán)。銀杏酯對(duì)血小板活化因子(PAF)受體有強(qiáng)大的特異性抑制作用，其中銀杏內(nèi)酯的抗PAF活性最高。PAF是血小板和多種炎癥組織分泌產(chǎn)生的一種內(nèi)源性磷脂，是迄今發(fā)現(xiàn)的最有效的血小板聚集誘導(dǎo)劑，它與許多疾病的產(chǎn)生、發(fā)展密切相關(guān)。而銀杏內(nèi)酯目前被認(rèn)為是最有臨床應(yīng)用前景的天然PAF受體拮抗劑，其拮抗作用活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。當(dāng)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)中R3為羥基或羥基數(shù)目增多時(shí)，對(duì)PAF的拮抗活性減弱。而當(dāng)R2為羥基且R3為H時(shí)，則活性顯著增強(qiáng)，其中以銀杏內(nèi)酯B對(duì)PAF產(chǎn)生的操拮抗作用最強(qiáng)，迄今對(duì)銀杏內(nèi)酯B的藥理作用研究也最為集中。藥理作用：（1）抗自由基：白果內(nèi)酯能顯著減少了自由基誘導(dǎo)的Bax高度，caspase3的激活；并能提高細(xì)胞內(nèi)SOD和CAT的活性。（2）抗缺氧：白果內(nèi)酯通過(guò)上調(diào)線粒體細(xì)胞里還原型輔酶Ⅰ脫氫酶基因的表達(dá)和通過(guò)減少 4 相呼吸，增加線粒體呼吸調(diào)節(jié)比率阻止氧化磷酸化的解偶聯(lián)，從而增加ATP水平。（3）抗血小板聚集：白果內(nèi)酯通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞一氧化氮合成酶介導(dǎo)的NO的過(guò)量產(chǎn)生而達(dá)到抗血栓形成、抗血小板聚集作用。（4）舒張血管：白果內(nèi)酯能抑制心肌細(xì)胞收縮力、舒張血管、降低血壓。對(duì)年老者，隨年齡增長(zhǎng)舒張血管作用呈上升趨勢(shì)。（5）保護(hù)心肌細(xì)胞：即使在急性缺血時(shí)，白果內(nèi)酯仍對(duì)動(dòng)作電位和心肌細(xì)胞離子電流產(chǎn)生積極作用；可以保護(hù)心肌細(xì)胞免受溶血磷脂膽堿（LCP）誘導(dǎo)的損傷。在動(dòng)物模型上也有心肌保護(hù)效果。藥代動(dòng)力學(xué)：無(wú)相關(guān)信息安全性：Ⅰ期臨床試驗(yàn)的單次耐受性給藥，偏大劑量組（14ml/日/人）~4小時(shí)1例受試者出現(xiàn)惡心、嘔吐；1例受試者出現(xiàn)頭暈。均為輕度，均自行恢復(fù)，認(rèn)為與試驗(yàn)藥物可能有關(guān)。多次給藥的14ml/日劑量組有2例試受者發(fā)生不良事件，1例在給藥后用藥局部出現(xiàn)輕微疼痛，認(rèn)為與試驗(yàn)藥物可能有關(guān)。另1例出現(xiàn)輕度惡心、嘔吐、胃脘脹滿，認(rèn)為與試驗(yàn)藥物可能有關(guān)。Ⅱ臨床試驗(yàn)：試驗(yàn)共發(fā)生4例不良事件。銀杏內(nèi)酯注射液低劑量組有2例輕度眩暈，降低用藥劑量后癥狀減輕，并逐漸消失，未停藥，研究者認(rèn)為與試驗(yàn)藥物有關(guān)。低劑量組1例用藥期間出現(xiàn)中度面部潮紅，面、唇發(fā)麻，未停減藥，持續(xù)7天，自行消失，患者治療期間合并使用了西藥，研究者認(rèn)為，屬合并用藥阿莫西司的副作用。低劑量組1例輕度上呼吸道感染，研究者認(rèn)為與試驗(yàn)藥物無(wú)關(guān)。Ⅲ臨床試驗(yàn)期間，試驗(yàn)組共發(fā)生2例不良事件，1例為輕度眼發(fā)澀發(fā)干，研究者認(rèn)為與藥物關(guān)系無(wú)法判定，1例為輕度頭痛，研究者認(rèn)為與藥物可能無(wú)關(guān)。Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)入組患者治療前后均進(jìn)行了血、尿、大便常規(guī)，肝功能（ALT），腎功能、心電圖檢查等安全性指標(biāo)檢測(cè)，未發(fā)現(xiàn)與試驗(yàn)藥物有關(guān)的治療前正常治療后轉(zhuǎn)為異?；蛑委熐爱惓Ｖ委熀螽惓＜又卣?。藥物不良反應(yīng)：（1）少數(shù)患者用藥后可出現(xiàn)輕度眩暈、頭痛、眼發(fā)澀發(fā)干、惡心、嘔吐，胃脘脹滿等。（2）個(gè)別患者用藥后可出現(xiàn)中度面潮紅，面唇發(fā)麻等。臨床試驗(yàn)：顯著降低腦梗塞患者神經(jīng)缺血評(píng)分，優(yōu)于銀杏葉提取物。如下圖所示：本品的國(guó)內(nèi)外研究、申報(bào)與上市情況：（1）國(guó)外研究，申報(bào)和上市情況：無(wú)（2）國(guó)內(nèi)上市情況：銀杏內(nèi)酯注射液（成都百裕科技制藥有限公司）銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液（康緣藥業(yè)）國(guó)內(nèi)正在申報(bào)注冊(cè)的同品種情況：受理號(hào)?藥品名稱注冊(cè)分類申請(qǐng)類型承辦日期企業(yè)名稱辦理狀態(tài)CXHL0800127銀杏內(nèi)酯B新藥20080604海南四環(huán)心腦血管藥物研究院有限公司制證完畢－已發(fā)批件CXHL0800128注射用銀杏內(nèi)酯B新藥20080604海南四環(huán)心腦血管藥物研究院有限公司制證完畢－已發(fā)批件CXHL0800223甲磺酸胺銀杏內(nèi)酯B新藥20080619江蘇柯菲平醫(yī)藥有限公司制證完畢－已發(fā)批件CXHL0800224注射用甲磺酸胺銀杏內(nèi)酯B新藥20080701江蘇柯菲平醫(yī)藥有限公司制證完畢－已發(fā)批件CXHL1000408銀杏內(nèi)酯B新藥20101223廣州康喬漢普藥業(yè)有限公司在審評(píng)CXHL1000409銀杏內(nèi)酯B氯化鈉注射液新藥20101223廣東艾希德藥業(yè)有限公司在審評(píng)CXHL1000410銀杏內(nèi)酯B注射液新藥20110112廣東澤盛藥業(yè)有限公司在審評(píng)CXHL1200480銀杏內(nèi)酯B新藥20121226山東羅欣藥業(yè)股份有限公司在審評(píng)CXHL1200481銀杏內(nèi)酯B注射液新藥20121226山東羅欣藥業(yè)股份有限公司在審評(píng)CXHL1401785銀杏內(nèi)酯B新藥20141217黑龍江天宏藥業(yè)股份有限公司在審評(píng)CXHL1401786銀杏內(nèi)酯B注射液新藥20141217黑龍江天宏藥業(yè)股份有限公司在審評(píng)CXZL0500194注射用銀杏內(nèi)酯中藥7新藥20050421海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)有限公司制證完畢－已發(fā)批件CXZL0500321銀杏內(nèi)酯氯化鈉注射液中藥7新藥20050603山東淄博新達(dá)制藥有限公司制證完畢－已發(fā)批件CXZL0500348銀杏內(nèi)酯B中藥1新藥20050619合肥拓峰生物工程有限責(zé)任公司已發(fā)批件CXZL0500349銀杏內(nèi)酯B 注射液中藥1新藥20050619中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院已發(fā)批件CXZL0500434銀杏內(nèi)酯中藥5新藥20050925四川恩威中醫(yī)藥研究開(kāi)發(fā)有限公司制證完畢－已發(fā)批件CXZL0500435銀杏內(nèi)酯氯化鈉注射液中藥5新藥20050925四川恩威中醫(yī)藥研究開(kāi)發(fā)有限公司制證完畢－已發(fā)批件CXZL0500455注射用銀杏內(nèi)酯中藥5新藥20050824海南友邦?？邓幬镅芯克邢薰局谱C完畢－已發(fā)批件CXZL0500520銀杏內(nèi)酯滴丸中藥5新藥20051028江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司已發(fā)批件CXZL0500631銀杏內(nèi)酯中藥5新藥20051222海南星康藥物研究所有限公司制證完畢－已發(fā)批件CXZL0500632注射用銀杏內(nèi)酯中藥5新藥20051222海南星康藥物研究所有限公司制證完畢－已發(fā)批件CXZL0600006銀杏內(nèi)酯中藥5新藥20060222江蘇鵬鷂藥業(yè)有限公司制證完畢－已發(fā)批件CXZL0600007銀杏內(nèi)酯口腔崩解片中藥5新藥20060222江蘇鵬鷂藥業(yè)有限公司制證完畢－已發(fā)批件CXZL0600008銀杏內(nèi)酯滴丸中藥5新藥20060222江蘇鵬鷂藥業(yè)有限公司制證完畢－已發(fā)批件CXZL0700113銀杏內(nèi)酯B中藥1新藥20071023江蘇鵬鷂藥業(yè)有限公司制證完畢－已發(fā)批件CXZL0700114銀杏內(nèi)酯B注射液中藥1新藥20071023江蘇鵬鷂藥業(yè)有限公司制證完畢－已發(fā)批件CXZL0700115注射用銀杏內(nèi)酯B中藥1新藥20071023江蘇鵬鷂藥業(yè)有限公司制證完畢－已發(fā)批件CXZR0900275注射用銀杏內(nèi)酯中藥復(fù)審20090403四川樂(lè)山三民藥物科技開(kāi)發(fā)有限公司制證完畢－已發(fā)批件CXZR1000040注射用銀杏內(nèi)酯中藥復(fù)審20101105海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)有限公司制證完畢
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