湖南工程學(xué)院畢業(yè)論文開題報告(編輯修改稿)
2024-09-01 09:10 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 5氟尿嘧啶與芳烴釕（Ⅱ）雙活性中心的協(xié)同調(diào)節(jié)機制。采用量化計算軟件對所合成的物質(zhì)進行結(jié)構(gòu)分析與活性預(yù)測，重要的構(gòu)效關(guān)系如下：①疏水親水改性可提升藥物對 TS（胸苷酸合成酶）、DNA 的結(jié)合能力，鄰環(huán)效應(yīng)對藥物的靶向性識別有影響；②光照可同時激活兩活性中心，含硝基的配合物可被更低能量的光激活；③雙靶點芳烴釕（Ⅱ）配合物對 DNA 具有優(yōu)良的靶向識別作用，通過pH調(diào)控釋放和光誘導(dǎo)激活還可展現(xiàn)出對TS強烈的二次靶向識別。為開發(fā)設(shè)計高效、低毒的抗癌藥物提供了一定的理論基礎(chǔ)。[8]喹諾酮類抗菌藥物主要作用于細(xì)菌體內(nèi)的DNA旋轉(zhuǎn)酶(DNA gyrase)，該酶為DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ(TopoisomeraseⅡ)中的一種。早期研究認(rèn)為，喹諾酮類藥物選擇性地作用于細(xì)菌的DNA旋轉(zhuǎn)酶，而對哺乳動物拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ,細(xì)菌和哺乳動物的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ在其活性部位——格氨酸附近的序列具有同源性，并且還發(fā)現(xiàn)了若干種喹諾酮類化合物具有抑制哺乳類拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ活性的現(xiàn)象。這些化合物經(jīng)過適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)修飾，有可能發(fā)展為抗腫瘤藥物。如：CP115953。吳斌等[9]介紹了一類雙功能化合物——苯磺酰胺氟喹諾酮，它們同時具有喹諾酮類藥物及磺胺類藥物的功能。有人還報道了具有抗病毒活性的喹諾酮類衍生物，如：WIN64593a，它在C6位上并無氟原子取代,但顯示出較強的抗皰疹病毒Ⅰ和Ⅱ的活性。因此，開發(fā)雙功能、甚至多功能喹諾酮類藥物將是喹諾酮類構(gòu)效關(guān)系研究的目的之一，也將成為喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)改造的主要方向。喹諾酮類，這一問世四十多年的抗菌藥系列，以其突出的療效、優(yōu)良的藥代動力學(xué)性質(zhì)在感染性疾病的治療中被廣泛使用。它代表了當(dāng)前化療領(lǐng)域的重大進步,研究及應(yīng)用前景十分廣闊。從天然產(chǎn)物中尋找預(yù)防和治療癌癥的活性成分一直是藥學(xué)工作者和化學(xué)工作者關(guān)注的熱點,我國已經(jīng)對2000多種植物進行了抗癌活性的篩選,其中約有190種在動物試驗中顯示了抗癌活性[10],許多復(fù)方中藥也被證明具有一定的抗癌作用。另外,將天然產(chǎn)物作為結(jié)構(gòu)先導(dǎo),對其進行修飾、改造進而合成新的抗癌藥物的研究也發(fā)展得十分迅速。下面列舉了近年來這方面研究的熱點。 喜樹堿類喜樹堿(結(jié)構(gòu)式8,camptothecin,CPT)是60年代從我國植物喜樹中提取分離的一種化合物,通過體外研究發(fā)現(xiàn)了喜樹堿的抗腫瘤活性。985年,人們發(fā)現(xiàn)喜樹堿是作為細(xì)胞核中拓?fù)洚悩?gòu)酶I(topoisomerase I,Topo I)抑制劑來發(fā)揮抗腫瘤活性的,結(jié)構(gòu)式8(R = H, OH)該酶在DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。目前,人們一直致力于尋找高效、低毒的喜樹堿衍生物,現(xiàn)在,已有一系列此類藥物出現(xiàn)并進入臨床應(yīng)用或臨床試驗階段,如伊立替康(CPT 11),拓?fù)涮婵?TPT),10羥基喜樹堿(HCPT),魯比替康(9NC),9氨基喜樹堿(9 AC)等對結(jié)腸癌,(非)小細(xì)胞肺癌,卵巢癌等多種惡性腫瘤均有一定的療效。2012年山西大學(xué)分子研究所的范英芳，鄭艷莉，史智英利用量子化學(xué)密度泛函理論（DFT）中的雜化泛函B3LYP對三個系列60個喹啉環(huán)取代的喜樹堿衍生物(CPTs)進行了構(gòu)型優(yōu)化，在6311+G(d,p)基組下計算出相應(yīng)的電子結(jié)構(gòu)參數(shù)；采用逐步多元回歸方法對各組化合物建立了幾個新的分子描述符與抗癌活性之間的定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系(QSAR)模型，探討了影響化合物抗癌活性的主要結(jié)構(gòu)因素及其作用機理。結(jié)果表明，所得QSAR模型具有良好的預(yù)測能力。影響藥物活性的主要因素有分子極化率和原子凈電荷以及最高占據(jù)分子軌道能量根據(jù)所建最佳QSAR可以較準(zhǔn)確地預(yù)測喜樹堿類衍生物的抗癌活性，這有助于未來設(shè)計合成新型高效抗癌喜樹堿類似物以及改進和完善其作用機理。[11] 紫杉醇紫杉醇是Wall等在20世紀(jì)70年代首先從短葉紅豆杉(raxusbrevifolia)的樹皮中分離提取出來的，它及其半合成產(chǎn)物紫杉醇特爾(docetaxel)具有新的抗癌機制,其抗腫瘤作用是通過促進微管聚合及抑制其解聚作用,終止癌細(xì)胞的有絲分裂,紫杉醇類藥物對卵巢癌、乳腺癌、頭頸部惡性腫瘤等有顯著療效。[12]紫杉醇是當(dāng)今最有效的抗癌藥物之一，它的作用機理獨特,通過誘導(dǎo)和促進微管蛋白聚合形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，從而抑制微管解聚。 南京師范大學(xué)田丹碧，章清等對近十年來紫杉醇類似藥物進行了比較詳盡的闡述。紫杉醇的構(gòu)效與活性之間的關(guān)系包括以下幾個方面：Ｃ2位苯甲?；?、Ｃ4位乙?；?、Ｄ環(huán)、Ｃ13側(cè)鏈、Ｃ2與Ｃ3′成環(huán)、Ｃ4與Ｃ3′成環(huán)以及其它位基團對紫杉醇生物活性的影響。從紫杉醇的構(gòu)效關(guān)系
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