湖南工程學院畢業(yè)論文開題報告(編輯修改稿)
2024-09-01 09:10 本頁面
【文章內容簡介】 5氟尿嘧啶與芳烴釕（Ⅱ）雙活性中心的協(xié)同調節(jié)機制。采用量化計算軟件對所合成的物質進行結構分析與活性預測，重要的構效關系如下：①疏水親水改性可提升藥物對 TS（胸苷酸合成酶）、DNA 的結合能力，鄰環(huán)效應對藥物的靶向性識別有影響；②光照可同時激活兩活性中心，含硝基的配合物可被更低能量的光激活；③雙靶點芳烴釕（Ⅱ）配合物對 DNA 具有優(yōu)良的靶向識別作用，通過pH調控釋放和光誘導激活還可展現出對TS強烈的二次靶向識別。為開發(fā)設計高效、低毒的抗癌藥物提供了一定的理論基礎。[8]喹諾酮類抗菌藥物主要作用于細菌體內的DNA旋轉酶(DNA gyrase)，該酶為DNA拓撲異構酶Ⅱ(TopoisomeraseⅡ)中的一種。早期研究認為，喹諾酮類藥物選擇性地作用于細菌的DNA旋轉酶，而對哺乳動物拓撲異構酶Ⅱ,細菌和哺乳動物的拓撲異構酶Ⅱ在其活性部位——格氨酸附近的序列具有同源性，并且還發(fā)現了若干種喹諾酮類化合物具有抑制哺乳類拓撲異構酶Ⅱ活性的現象。這些化合物經過適當的結構修飾，有可能發(fā)展為抗腫瘤藥物。如：CP115953。吳斌等[9]介紹了一類雙功能化合物——苯磺酰胺氟喹諾酮，它們同時具有喹諾酮類藥物及磺胺類藥物的功能。有人還報道了具有抗病毒活性的喹諾酮類衍生物，如：WIN64593a，它在C6位上并無氟原子取代,但顯示出較強的抗皰疹病毒Ⅰ和Ⅱ的活性。因此，開發(fā)雙功能、甚至多功能喹諾酮類藥物將是喹諾酮類構效關系研究的目的之一，也將成為喹諾酮類藥物結構改造的主要方向。喹諾酮類，這一問世四十多年的抗菌藥系列，以其突出的療效、優(yōu)良的藥代動力學性質在感染性疾病的治療中被廣泛使用。它代表了當前化療領域的重大進步,研究及應用前景十分廣闊。從天然產物中尋找預防和治療癌癥的活性成分一直是藥學工作者和化學工作者關注的熱點,我國已經對2000多種植物進行了抗癌活性的篩選,其中約有190種在動物試驗中顯示了抗癌活性[10],許多復方中藥也被證明具有一定的抗癌作用。另外,將天然產物作為結構先導,對其進行修飾、改造進而合成新的抗癌藥物的研究也發(fā)展得十分迅速。下面列舉了近年來這方面研究的熱點。 喜樹堿類喜樹堿(結構式8,camptothecin,CPT)是60年代從我國植物喜樹中提取分離的一種化合物,通過體外研究發(fā)現了喜樹堿的抗腫瘤活性。985年,人們發(fā)現喜樹堿是作為細胞核中拓撲異構酶I(topoisomerase I,Topo I)抑制劑來發(fā)揮抗腫瘤活性的,結構式8(R = H, OH)該酶在DNA的復制、轉錄和修復中發(fā)揮了關鍵作用。目前,人們一直致力于尋找高效、低毒的喜樹堿衍生物,現在,已有一系列此類藥物出現并進入臨床應用或臨床試驗階段,如伊立替康(CPT 11),拓撲替康(TPT),10羥基喜樹堿(HCPT),魯比替康(9NC),9氨基喜樹堿(9 AC)等對結腸癌,(非)小細胞肺癌,卵巢癌等多種惡性腫瘤均有一定的療效。2012年山西大學分子研究所的范英芳，鄭艷莉，史智英利用量子化學密度泛函理論（DFT）中的雜化泛函B3LYP對三個系列60個喹啉環(huán)取代的喜樹堿衍生物(CPTs)進行了構型優(yōu)化，在6311+G(d,p)基組下計算出相應的電子結構參數；采用逐步多元回歸方法對各組化合物建立了幾個新的分子描述符與抗癌活性之間的定量結構活性關系(QSAR)模型，探討了影響化合物抗癌活性的主要結構因素及其作用機理。結果表明，所得QSAR模型具有良好的預測能力。影響藥物活性的主要因素有分子極化率和原子凈電荷以及最高占據分子軌道能量根據所建最佳QSAR可以較準確地預測喜樹堿類衍生物的抗癌活性，這有助于未來設計合成新型高效抗癌喜樹堿類似物以及改進和完善其作用機理。[11] 紫杉醇紫杉醇是Wall等在20世紀70年代首先從短葉紅豆杉(raxusbrevifolia)的樹皮中分離提取出來的，它及其半合成產物紫杉醇特爾(docetaxel)具有新的抗癌機制,其抗腫瘤作用是通過促進微管聚合及抑制其解聚作用,終止癌細胞的有絲分裂,紫杉醇類藥物對卵巢癌、乳腺癌、頭頸部惡性腫瘤等有顯著療效。[12]紫杉醇是當今最有效的抗癌藥物之一，它的作用機理獨特,通過誘導和促進微管蛋白聚合形成穩(wěn)定結構，從而抑制微管解聚。 南京師范大學田丹碧，章清等對近十年來紫杉醇類似藥物進行了比較詳盡的闡述。紫杉醇的構效與活性之間的關系包括以下幾個方面：Ｃ2位苯甲酰基、Ｃ4位乙酰基、Ｄ環(huán)、Ｃ13側鏈、Ｃ2與Ｃ3′成環(huán)、Ｃ4與Ｃ3′成環(huán)以及其它位基團對紫杉醇生物活性的影響。從紫杉醇的構效關系
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