第八章外源化學物致癌作用chemicalcarcinogenesis(編輯修改稿)
2024-08-28 13:22 本頁面
【文章內容簡介】 ? ③反復染毒毒性試驗提示該化學物可能產(chǎn)生癌前病變。 ? 如在 3種遺傳毒理學短期試驗均得到陽性結果，可預測為遺傳毒性致癌物；如在 3種遺傳毒理學短期試驗均得到陰性結果，可預測為非遺傳毒性非致癌物；如經(jīng) 5種遺傳毒理學短期試驗仍不能預測其致癌性的化學品，應優(yōu)先進行哺乳動物致癌試驗。 第三節(jié) 觀察化學毒物致癌作用的基本方法 ? ICH(1995)根據(jù)已知的危險因素、擬定的適應癥和用藥時間，提出下列進行新藥致癌性研究的范圍，避免不必要的試驗。 ? ①臨床上連續(xù)應用 6個月以上的藥品；對慢性或復發(fā)性疾病需間斷性長期反復治療的藥品；造成長期暴露的給藥系統(tǒng)。 ? ②已知屬于對人具有潛在致癌性的同類化合物；構效關系提示具有致癌危險性的物質 3長期毒性試驗發(fā)現(xiàn)癌前病變 3原型或代謝產(chǎn)物在組織內長期蓄積，引起局部組織反應或其他病理生理反應的物質。 ? ③具有遺傳毒性的物質往往具有致癌性，如擬長期使用，應進行慢性毒性試驗 (1年 )，檢測早期致癌反應。 ? ④擬用于病人預期壽命少于 3年的藥品不必進行致癌試驗，如腫瘤治療藥等。 第三節(jié) 觀察化學毒物致癌作用的基本方法 ? ⑤ 局部使用吸收很差的藥物不必進行經(jīng)口致癌試驗。 ? ⑥已具有致癌性資料的藥物的各種酸、堿、鹽應提供其在藥物動力學、藥效學或安全性方面沒有明顯改變的證據(jù)，對于酯和復雜的衍生物在確定是否需要進行致癌試驗時也應有類似的資料，并應個案討論。 ? ⑦基本作為替代治療的內源性物質不需要進行致癌試驗。但對生物技術制品，下列情況可考慮進行致癌試驗：生物學作用明顯不同于天然相應物質的制品；結構明顯不同于天然相應物質的制品；在人體引起局部或全身濃度明顯增加的制品。 第三節(jié) 觀察化學毒物致癌作用的基本方法 第三節(jié) 觀察化學毒物致癌作用的基本方法 ? 二、哺乳動物長期致癌試驗： ? （一）試驗動物 ? 物種和品系：要求用兩種實驗動物，常規(guī)選用大鼠和小鼠，也可用倉鼠。嚙齒類動物對多數(shù)致癌物易感性較高，壽命相對較短，費用也較低，生理和病理學資料較完備，因此使用最廣泛。在選擇品系時應選擇較敏感、自發(fā)腫瘤率低、生活力強及壽命較長的品系。 ? 性別：為接近人類情況，應使用同等數(shù)量的雌雄兩種性別的動物。 ? 年齡：使用剛斷乳的動物，以保證有足夠長的染毒和發(fā)生癌癥的時間，而且幼年動物解毒酶及免疫系統(tǒng)尚未完善，對致癌作用比較敏感。 ? （二）劑量選擇和動物數(shù)量 ? 致癌試驗一般設三個試驗組。 ? 美國 NCI推薦以最大耐受劑量 (MTD)為高劑量。最大耐受劑量是由 90天毒性試驗來確定的，此劑量應使動物體重減輕不超過對照組的 10％，并且不引起死亡及導致縮短壽命的中毒癥狀或病理損傷。 ? ICH(1995)提出，高劑量選擇可以根據(jù)：①毒性終點，即最大耐受劑量 (MTD)。② 藥代動力學終點，嚙齒動物血漿 AUC(時量曲線下面積 )為人的 25倍；③選擇吸收飽和劑量 。④ 藥效學終點，不應產(chǎn)生生理學和內穩(wěn)態(tài)紊亂 。⑤ 最大可行劑量，受試物在飼料中最高含量為 5％。限制劑量為 1500mg／ (kg體重 d)。 第三節(jié) 觀察化學毒物致癌作用的基本方法 ? （二）劑量選擇和動物數(shù)量 ? 中及低劑量組則按等比級數(shù)下推，如分別為上一個劑量水平的 1/2或 1/3。低劑量組應不影響動物的正常生長、發(fā)育和壽命，即不產(chǎn)生任何毒性效應。但低劑量組應高
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