【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 穩(wěn)定性較好。氨芐青霉素鈉和頭孢硫咪因結(jié)構(gòu)式中含有芐氨基，在酸性條件下更易水解，說明書中要求加入生理鹽水中輸注，而我院加入糖水中較多見，希望以后最好加入生理鹽水中輸注。但對(duì)于小于2歲的嬰幼兒或某些心功能不佳患者，為避免誘發(fā)心力衰竭，可選用葡萄糖作溶媒，在2h內(nèi)滴注完畢。 用法用量不當(dāng)大多數(shù)β內(nèi)酰胺類抗菌藥物首次應(yīng)用均需作皮試，個(gè)別醫(yī)師開具的處方上既未標(biāo)明皮試結(jié)果，也未寫明繼續(xù)應(yīng)用。破傷風(fēng)抗毒素注射液肌注前須進(jìn)行過敏試驗(yàn)，過敏試驗(yàn)為陽性反應(yīng)者慎用，也有醫(yī)師開具的處方上未標(biāo)明皮試。個(gè)別有超處方說明書大劑量給藥現(xiàn)象，特別是小兒、老人等特殊人群用藥劑量應(yīng)作相應(yīng)調(diào)整，因小兒各器官發(fā)育尚未成熟，而老年患者因其各器官衰減，均需要調(diào)整劑量，若用藥劑量偏大，不但增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且易發(fā)生不良反應(yīng)。 聯(lián)合用藥不適宜主要體現(xiàn)在抗菌藥物的聯(lián)用上，單一藥物可有效治療的感染，不需聯(lián)合用藥，不合理的聯(lián)合用藥會(huì)造成菌群失調(diào)，二重感染，導(dǎo)致細(xì)菌發(fā)展多重耐藥且增加不良反應(yīng)發(fā)生率，給人一種虛偽的安全感，延誤正確治療。如殺菌劑與抑菌劑合用，抗生素與吸附劑聯(lián)用，處方上均未錯(cuò)開時(shí)間用。另有配伍禁忌或者不良相互作用的聯(lián)用，如在同一組液體中使用維生素C注射液和肌苷注射液，兩藥混合后藥液不穩(wěn)定，療效下降，為配伍禁忌。氨曲南和甲硝唑合用，兩者雖在藥效方面互不干擾，但配伍可能會(huì)產(chǎn)生理化作用，如有沉淀生成，若臨床必須合用，中間須用空白液體或其它液體隔開輸注，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。 重復(fù)給藥　主要體現(xiàn)在作用機(jī)制或作用方式相同的抗菌藥物合用，如阿奇霉索與克林霉素作用機(jī)制基本相同，都是作用于敏感菌核糖體的50S亞基，阻止肽鏈延長(zhǎng)，抑制細(xì)菌細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成，而發(fā)揮抗菌作用。頭孢硫脒+青霉素鈉兩者合用亦為重復(fù)給藥，因?yàn)榫鶎儆讦聝?nèi)酰胺類，主要作用于革蘭陽性菌，通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成而殺菌?？肆置顾?替硝唑，二者抗厭氧菌譜相似，對(duì)厭氧菌的治療作用相同，克林霉素為廣譜抗菌藥，不必與替硝唑聯(lián)用。總之，處方點(diǎn)評(píng)是醫(yī)院加強(qiáng)處方管理的有力舉措，是提高臨床藥物治療學(xué)水平的重要手段，是規(guī)范處方管理，提高處方質(zhì)量，促進(jìn)合理用藥，保障醫(yī)療安全的依據(jù)之一。從我院門診處方點(diǎn)評(píng)可見：抗菌藥物用量占主導(dǎo)地位，不合理用藥現(xiàn)象存在。不合理用藥，不僅影響到醫(yī)院醫(yī)療質(zhì)量的提高，而且還會(huì)威脅著患者的用藥安全，因此處方中存在不合理用藥問題必須引起醫(yī)藥人員的高度重視。醫(yī)生處方用藥，既要考慮治療成本和效果，又要注意保證患者用藥的安全，這就要求醫(yī)藥人員全面掌握藥物的作用機(jī)理、不良反應(yīng)及藥物之間的相互作用等。醫(yī)院應(yīng)加大監(jiān)督、檢查的力度，經(jīng)常抽查處方情況，分析處方存在的問題，并將檢查結(jié)果及時(shí)反饋給當(dāng)事醫(yī)師，及時(shí)整改，以提高處方書寫質(zhì)量和促進(jìn)藥物的合理使用。處方點(diǎn)評(píng)的實(shí)施，切實(shí)規(guī)范了我院的處方書寫，提高了處方合格率，但最為關(guān)鍵的處方用藥合理性方面還有待提高。這就要求醫(yī)師和藥師要全面學(xué)習(xí)當(dāng)前的專業(yè)知識(shí)，包括文獻(xiàn)回顧，醫(yī)師與藥師之間常磋商，不斷完善自己，真正做到合理用藥，以確?；颊叩挠盟幇踩Ｖ兴幾⑸鋭┑暮侠響?yīng)用及風(fēng)險(xiǎn)控制隨著現(xiàn)代生物技術(shù)在天然藥物開發(fā)上的廣泛應(yīng)用，國(guó)內(nèi)中藥注射劑的品種越來越多，并大量應(yīng)用于心腦血管、腫瘤、呼吸系統(tǒng)疾病等治療領(lǐng)域。它改變了傳統(tǒng)的給藥方式，克服了起效遲、作用慢、生物利用度低等諸多不足，在臨床上、尤其是在搶救危急重癥的過程中，發(fā)揮著其他中藥劑型難以替代的獨(dú)特作用。與此同時(shí)，中藥注射劑引起的不良反應(yīng)也逐年增多。中藥注射劑不良反應(yīng)的發(fā)生主要和臨床不合理使用有關(guān)。如何合理使用中藥注射劑，降低其風(fēng)險(xiǎn)，成為目前急需解決的問題。本文簡(jiǎn)述中藥注射劑的常見不良反應(yīng)及其原因，探討臨床合理應(yīng)用中藥注射劑應(yīng)注意的問題，列舉其潛在風(fēng)險(xiǎn)因素，并提出了積極的控制措施。1 中藥注射劑的常見不良反應(yīng)及其原因中藥注射劑引起的不良反應(yīng)以變態(tài)反應(yīng)為主，％，包括全身過敏、皮膚過敏、局部過敏。臨床表現(xiàn)以發(fā)熱最為常見，常伴有發(fā)抖、寒戰(zhàn)、高熱。過敏性休克在危重過敏反應(yīng)中占首位，能引起此類過敏反應(yīng)的中藥注射劑主要有柴胡注射液、穿琥寧注射液、復(fù)方丹參注射液等。消化系統(tǒng)出現(xiàn)不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、肝損害、黃疸等；心血管系統(tǒng)可有心律不齊、低血壓等；神經(jīng)系統(tǒng)有頭暈、頭痛、失眠，甚至抽搐等；血液系統(tǒng)有白細(xì)胞減少、血小板減少、靜脈炎、血尿等；其他還涉及呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)等。根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的統(tǒng)計(jì)，在中藥中不良反應(yīng)比例最高、危害最大的當(dāng)屬注射劑，應(yīng)引起廣泛注意。中藥注射劑的臨床不良反應(yīng)發(fā)生率比西藥低得多，但可知性差、基礎(chǔ)研究相對(duì)薄弱、工藝優(yōu)化和質(zhì)量控制有待加強(qiáng)、藥品說明書需要完善，特別是臨床不能正確使用是主要原因。中藥注射劑不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因有：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)低、生產(chǎn)工藝落后、養(yǎng)護(hù)不當(dāng)、用藥不宜、使用方法不當(dāng)、溶媒使用不當(dāng)、藥物配伍不當(dāng)、輸液速度過快、給藥患者不宜、缺乏上市后再評(píng)價(jià)機(jī)制。2 合理應(yīng)用中藥注射劑應(yīng)注意的問題 遵循中醫(yī)用藥規(guī)律，辨證用藥辨證論治根據(jù)有關(guān)部門統(tǒng)計(jì)，目前在大型綜合醫(yī)院中，95％的中藥注射劑是由西醫(yī)醫(yī)生所開。中藥注射劑是根據(jù)中醫(yī)理論組方及工藝提取而生產(chǎn)的，所以，應(yīng)用中成藥應(yīng)該以中醫(yī)理論為指導(dǎo)。中醫(yī)論病有寒熱虛實(shí)，論藥有四氣五味，治病講究辨證論治，嚴(yán)格區(qū)別中醫(yī)藥學(xué)中的功效與西藥的藥理作用的概念，嚴(yán)格區(qū)分中醫(yī)藥學(xué)中主治與西醫(yī)適應(yīng)證的概念，不能簡(jiǎn)單地按藥品說明，不經(jīng)辨證，盲目用藥。使用中藥時(shí)應(yīng)注意異病同證或同病異證等情況，只有對(duì)癥用藥，才能做到中藥注射劑的合理應(yīng)用。 遵守用藥說明，選擇合理給藥途徑和溶媒應(yīng)嚴(yán)格遵守藥物的使用說明，有些藥物只適宜肌內(nèi)注射，醫(yī)生就不應(yīng)給患者靜脈注射。必須選用靜脈注射或滴注給藥的應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。合理選擇溶媒，含有鈉離子的溶媒在配伍時(shí)，鈉離子有時(shí)可對(duì)中藥注射液的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，多數(shù)中藥注射液可與葡萄糖配伍。 嚴(yán)格掌握用法用量及療程按照藥品說明書推薦劑量、調(diào)配要求、給藥速度、療程使用藥品。不超劑量、過快滴注和長(zhǎng)期連續(xù)用藥。中藥注射劑的用量應(yīng)以藥物的性質(zhì)、患者的病情及個(gè)體差異等諸多因素綜合分析而定。嚴(yán)格控制滴注速度，避免過快過慢。滴注過快，會(huì)導(dǎo)致藥物局部濃度過高，可使不溶性顆粒在毛細(xì)管內(nèi)聚積、堵塞而導(dǎo)致頭暈、疼痛、刺激性皮炎等；滴注過慢，中藥注射劑容易發(fā)生水解、氧化、變色、pH值改變而導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。防止長(zhǎng)期用藥，用藥時(shí)間過長(zhǎng)時(shí)易使藥物在體內(nèi)蓄積而引起中毒或者產(chǎn)生藥物依賴性。 謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥，重視配伍禁忌 由于中藥成分復(fù)雜，注射劑的研制和應(yīng)用時(shí)間相對(duì)較短，至今中藥注射劑與其他藥物的配伍的研究較少，因此應(yīng)嚴(yán)格遵守藥品說明書，盡量單獨(dú)使用，不宜與其他藥物在同一容器中混合使用，特別是有報(bào)道的可引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的配伍，如復(fù)方丹參和舒血寧與右旋醣酐配伍使用可出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，并有死亡病例報(bào)道。如必須聯(lián)合用藥時(shí)，盡量采用間隔給藥。 加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè)加強(qiáng)對(duì)中藥制劑臨床不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，健全中藥不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)制度，改變“中藥無毒”的錯(cuò)誤觀念，用藥過程中，應(yīng)密切觀察用藥反應(yīng)，做好應(yīng)對(duì)措施，以防嚴(yán)重后果發(fā)生。 注意個(gè)體差異，細(xì)查過敏反應(yīng)患者因年齡、性別、體質(zhì)不同存在著個(gè)體差異，盡管正確使用了中藥注射劑，在某個(gè)個(gè)體也會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)。在臨床中使用中藥注射劑時(shí)應(yīng)詳細(xì)詢問患者的藥物過敏史，對(duì)于過敏體質(zhì)的患者應(yīng)慎重用藥，并密切觀察患者的反應(yīng)，以確保用藥安全。老年人、兒童、孕婦、哺乳期婦女及有肝腎疾病的患者，因生理病理特性，對(duì)藥物的敏感性增強(qiáng)，用藥應(yīng)特別慎重。3 中藥注射劑的風(fēng)險(xiǎn)因素和控制風(fēng)險(xiǎn)的措施 中藥注射劑的風(fēng)險(xiǎn)因素中藥注射劑潛在的風(fēng)險(xiǎn)因素不僅包括中藥材質(zhì)量、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、處方組成、生產(chǎn)工藝等外在因素，還有臨床用藥的內(nèi)在因素存在。 中藥注射劑風(fēng)險(xiǎn)的控制措施 加強(qiáng)中藥注射劑上市前安全性研究上市前的研究應(yīng)是對(duì)藥物處方組成、劑型、制備工藝、原料藥材及輔料、制劑質(zhì)量、藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、藥物的相互作用、藥物的安全性試驗(yàn)等的評(píng)價(jià)；更應(yīng)包括新藥上市前的臨床研究。同時(shí)監(jiān)管部門要嚴(yán)把審批關(guān)，對(duì)上市前的中藥注射劑進(jìn)行全面、科學(xué)、客觀地分析評(píng)價(jià)。 完善中藥注射劑上市后再評(píng)價(jià)體系 中藥注射劑在上市之前進(jìn)行的一系列臨床研究同其他藥物一樣具有很大的局限性，受試人群的范圍選擇窄、觀察時(shí)間短、監(jiān)測(cè)指標(biāo)單一，很大程度上受限于臨床試驗(yàn)內(nèi)容的規(guī)定，一些品種在上市之后即暴露出了很多嚴(yán)重問題。2009年，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局會(huì)同衛(wèi)生部正式發(fā)出通知，就上市的中藥注射劑開展全面的安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性再評(píng)價(jià)工作，細(xì)致分析中藥注射劑的風(fēng)險(xiǎn)問題。再評(píng)價(jià)體系的完善將對(duì)中藥注射劑的安全性監(jiān)管起到至關(guān)重要的作用。 運(yùn)用藥物警戒的理論與方法控制中藥注射劑的風(fēng)險(xiǎn)當(dāng)前，作為藥物警戒最有效的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作，使得不良反應(yīng)報(bào)告收集范圍涵蓋了藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用的各個(gè)環(huán)節(jié)．監(jiān)管機(jī)構(gòu)通過監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)收集到的不良反應(yīng)報(bào)告可作出控制和干預(yù)措施，較好地向公眾和醫(yī)護(hù)工作者做出了必要警示，科學(xué)地控制了大量非預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)因素。 加強(qiáng)專業(yè)期刊的報(bào)道，通過信息挖掘技術(shù)篩查可疑藥物警戒信號(hào)專業(yè)期刊的病例報(bào)道是獲取藥物警戒信號(hào)的有效途徑之一，重視專業(yè)期刊藥品風(fēng)險(xiǎn)信息的報(bào)道。對(duì)自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)，采取有效的信息挖掘技術(shù)對(duì)可疑信號(hào)進(jìn)行甄別和檢測(cè)，對(duì)提高藥品質(zhì)量和風(fēng)險(xiǎn)控制有至關(guān)重要的現(xiàn)實(shí)意義。4 結(jié)語中藥注射劑是我國(guó)中醫(yī)藥理論發(fā)展的創(chuàng)新，但中藥注射劑的風(fēng)險(xiǎn)因素是客觀存在的，要辨證施治，科學(xué)合理使用。依照《中藥注射劑臨床應(yīng)用指南》來合理使用中藥注射劑，避免不合理用藥帶來的危害。同時(shí)，要運(yùn)用藥物警戒的理論和方法加強(qiáng)對(duì)中藥注射劑的風(fēng)險(xiǎn)控制，科學(xué)篩查可疑信號(hào)，通過嚴(yán)格的上市前審批和建立科學(xué)的上市后藥品再評(píng)價(jià)體系不斷提高中藥注射劑的安全性，確保臨床合理、有效、安全用藥。阿司匹林抵抗的產(chǎn)生機(jī)制與防治策略阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR）是指阿司匹林不能預(yù)防血栓形成事件的發(fā)生，或不能有效抑制血小板聚集和血栓素形成的一種現(xiàn)象。目前，用來評(píng)價(jià)阿司匹林及其他抗血小板藥物的實(shí)驗(yàn)技術(shù)雖然較多，但尚未形成規(guī)范，達(dá)成共識(shí)的檢測(cè)方法和技術(shù)更少。據(jù)統(tǒng)計(jì)，5%～60%的病人會(huì)產(chǎn)生阿司匹林抵抗，從而導(dǎo)致重大血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)性相應(yīng)增高。1 AR產(chǎn)生的可能機(jī)制　　AR可能與血小板激活的替代途徑、阿司匹林對(duì)血栓素的生物合成不敏感、藥物間的相互作用以及阿司匹林劑量過低等因素相關(guān)。到目前為止，很難用某一種機(jī)制解釋清楚所有的AR現(xiàn)象，但不可否認(rèn)的是AR存在一定的群體特征，即在不同的人群當(dāng)中，不同的原因可能導(dǎo)致相同的特征結(jié)果。 與環(huán)氧化酶的關(guān)系 環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）存在兩種異構(gòu)體，即環(huán)氧化酶1(COX1)和環(huán)氧化酶2(COX2)。COX是花生四烯酸生成血栓素A2（TXA2）和前列腺素H2（PGH2）等前列腺素合成過程中的關(guān)鍵限速酶。阿司匹林的抗血小板效應(yīng)，主要是通過使COX1失活而達(dá)到抑制血栓素A2合成的目的。對(duì)于AR的研究，許多學(xué)者將眼光投向COX2。COX2主要存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞以及血小板中。COX2為誘導(dǎo)酶，可被細(xì)胞因子誘導(dǎo)激活，在多種病理情況下作用增強(qiáng)，是PGH2生成的另一條途徑。即使接受阿司匹林治療，COX2產(chǎn)生的PGH2亦可恢復(fù)血小板生成TXA2的能力，并促進(jìn)TXA2合成，從而誘導(dǎo)血小板聚集。不同患者的血小板COX2表達(dá)程度不同，而且COX2也存在于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的炎性細(xì)胞，如單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。當(dāng)有炎癥刺激時(shí)，COX2在有核細(xì)胞中的表達(dá)可增強(qiáng)10到20倍。阿司匹林對(duì)COX2的抑制作用比COX1低170倍，因此，阿司匹林需抑制90%以上的TXA2生成才能發(fā)揮其抗血栓作用，這可能是血小板中存在較高濃度COX2的患者發(fā)生AR的一個(gè)機(jī)制。對(duì)于此類患者群，祛除導(dǎo)致COX2表達(dá)增強(qiáng)的誘因是較為理想的治療措施，單純?cè)黾影⑺酒チ值膭┝渴遣豢尚械摹＠碚撋现v，可加用選擇性COX2抑制劑，如塞來考昔、羅非考昔等，但由于兩藥合用的不良反應(yīng)加大，且選擇性COX2抑制劑對(duì)心腦血管疾病的影響一直存在爭(zhēng)議，故對(duì)選擇性COX2抑制劑還需謹(jǐn)慎使用。鑒于此種情況，可以選用一些能有效抑制血小板活性的中藥及其有效單體與阿司匹林同用，以達(dá)到增效的目的，或作為阿司匹林的替代藥，用于心腦血管疾病的二級(jí)預(yù)防。已有研究證實(shí)生姜中的提取物—非洲豆蔻醇，有很好地抑制血小板聚集的功效，可考慮作為阿司匹林的替代藥，但這方面還需要做更多的研究和探索。 藥物間的相互作用 在心血管事件的二級(jí)預(yù)防中，除服用阿司匹林外，病人常需同時(shí)服用降脂藥、降糖藥以及其他非甾體類抗炎藥等，而這些藥物與阿司匹林之間可能存在一定的相互作用。對(duì)于非甾體類藥物布洛芬是否會(huì)對(duì)阿司匹林抑制血小板活性構(gòu)成拮抗作用，研究發(fā)現(xiàn)布洛芬可以競(jìng)爭(zhēng)性地阻滯COX1，從而導(dǎo)致AR的發(fā)生。但是新近研究又否認(rèn)了這一指控，在健康受試者中，服用阿司匹林100mg/次，1次/d，連續(xù)8d，然后，隨機(jī)分為兩組，一組加服布洛芬400mg/次，3次/d，連續(xù)10d，另一組加服安慰劑，結(jié)果表明，布洛芬治療組在對(duì)TXA2的抑制作用方面與安慰劑組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此必須認(rèn)真去思考如下問題：⑴在心血管事件的二級(jí)預(yù)防中，單用阿司匹林是不現(xiàn)實(shí)的，多種藥物共用是客觀存在的；⑵相同的研究出現(xiàn)不同的結(jié)果，除了進(jìn)一步考察研究方法和手段之外，群體之間的差異性、特征性是不可忽視的根本問題。 與劑量的關(guān)系 阿司匹林防治心血管疾病的有效劑量存在明顯的個(gè)體差異，現(xiàn)在尚無充分證據(jù)說明阿司匹林抗血栓效應(yīng)具有劑量相關(guān)性。在對(duì)心梗、中風(fēng)等疾病的二級(jí)預(yù)防中，長(zhǎng)期服用阿司匹林的推薦劑量為75～160mg/d，對(duì)于急性事件，至少需要160mg的阿司匹林才能抑制血小板的功能。由于個(gè)體差異的存在，目前所有的研究尚未形成一個(gè)最佳劑量。對(duì)于那些對(duì)阿司匹林敏感的群體，只需小劑量（50～75mg/d）就可以達(dá)到防治目的，對(duì)于不甚敏感的人群，即使加大劑量，效果也往往很不理想。況且由于其胃腸道的副作用，單純靠增加劑量是不可行的。另有研究發(fā)現(xiàn)，與普通的阿司匹林片相比，相同劑量的阿司匹林腸溶片生物利用度較低，這也可能是導(dǎo)致個(gè)體之間有效劑量不一致的原因之一。此外，血小板的激活途徑也是多樣的，阿司匹林的阻斷不能涵蓋所有的途徑。如有研究發(fā)現(xiàn)AR患者的血小板對(duì)腺苷二磷酸（adenosine diphosphate， ADP）