【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 夫定耐藥的慢性乙肝患者發(fā)生阿德福韋酯耐藥基線l 拉米夫定耐藥的 50位韓國(guó)患者– 47例證實(shí) YMDD變異– 3例 rtA181T變異48周l 9/47(19%)發(fā)生對(duì)阿德福韋酯耐藥– 1A181V– 2A181T– 3N236T– 1A181V+N236T– 2A181T+N236TLeeetalAASLD 2022拉米夫定耐藥患者發(fā)生對(duì)阿德福韋酯的耐藥l 8例對(duì)拉米夫定耐藥的男性患者改用阿德福韋酯治療單藥治療 (4例直接換藥 ,3例先聯(lián)合治療 1個(gè)月 ,1例先聯(lián)合治療7個(gè)月 )，其后發(fā)生阿德福韋酯耐藥 :– N236T(n=2),A181V(n=5),A181T(n=1)– 出現(xiàn)阿德福韋酯耐藥的時(shí)間為 1319個(gè)月， 1例患者在第 41個(gè)月發(fā)生耐藥 (先聯(lián)合治療了 7個(gè)月 )– HBVDNA升高 ≥5log10copies/mL– 2例患者發(fā)生肝功能失代償， 1例患者死亡l 用恩替卡韋 (n=2)，替諾福韋 (n=2),拉米夫定 (n=2),替諾福韋 +拉米夫定 (n=1),不治療 (n=1)處理阿德福韋酯耐藥– 3例患者 HBVDNA下降 ≥3log10copies/mLFungetalJ Hepatol 2022治療乙肝相關(guān)性肝硬化的成本效益l 患者 –年齡 50歲，慢 性 乙肝相關(guān)的肝硬化或失代償性肝硬化，病毒活躍復(fù)制的假想病人隊(duì)列l(wèi) 治療 –被考慮的 4種策略 :– 不干預(yù)– 拉米夫定單藥治療– 阿德福韋酯單藥治療– 拉米夫定治療出現(xiàn)耐藥后轉(zhuǎn)為阿德福韋酯治療l 恩替卡韋作為二線敏感分析KanwalFetal,AASLD2022治療乙肝相關(guān)性肝硬化的成本效益l 月治療費(fèi)用 :– 拉米夫定 $158– 阿德福韋酯 $528– 恩替卡韋 $720l 阿德福韋酯較不采取治療在每個(gè)生命調(diào)整質(zhì)量年多花費(fèi) $20,011l 首先采用拉米夫定治療，變異后改用阿德福韋酯治療較直接采用阿德福韋酯治療在每個(gè)生命調(diào)整質(zhì)量年多花費(fèi) $107,165l 由于治療費(fèi)用增加 22%，恩替卡韋顯示治療回報(bào)的下降KanwalFetal,AASLD2022HBeAg陰性慢性乙肝患者接受阿德福韋酯和拉米夫定 3年治療的成本效益比l 方法 –使用公開發(fā)表的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和西班牙公共衛(wèi)生系統(tǒng)建立一套決策分析模型l 直接衛(wèi)生成本包括 (美元 )–藥物獲取 ,受訪者 ,檢測(cè)病毒學(xué)應(yīng)答的診斷或?qū)嶒?yàn)室檢查以及 HBV的藥物耐藥性Butietal,AASLD2022HBeAg陰性慢性乙肝患者接受阿德福韋酯和拉米夫定 3年治療的成本效益比Butietal,AASLD2022拉米夫定 阿德福 韋酯 3年的治 療 成本(美元 )10,125 22,1413年的病毒學(xué) 應(yīng)答 平均成本 效益(3年 時(shí) 每位患者的病毒學(xué) 應(yīng)答 對(duì) 治 療 成本 )33,121 28,745HBeAg陰性慢性乙肝患者接受阿德福韋酯和拉米夫定 3年治療的成本效益比l 阿德福韋酯治療 3年的治療成本比拉米夫定高 l 采用阿德福韋酯治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答比拉米夫定高l 因此，每位采用阿德福韋酯治療的患者獲得病毒學(xué)應(yīng)答的治療成本低于拉米夫定Butietal,AASLD2022ADF30001Study第二年臨床研究總結(jié)報(bào)告研究題目 ： 阿德福韋 酯片 (ADV)治療中國(guó) HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝病人— 一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的 II/III期及延長(zhǎng)期臨床研究上海市仁濟(jì)醫(yī)院上海市消化疾病研究所曾民德 教授研究設(shè)計(jì)12周 篩選期 雙盲期 1PLA(n=120)ADV(n=240)ADV(n=120)ADV(n=120)12周28周雙盲期 2開放治療期 1ADV開放治療 開放治療期 2ADV(n=120)ADV(n=240)PLA(n=120)ADV(n=240)ADV(n=120) ADV開放治療 ADV開放治療 4 年P(guān)AA組AAA組AAP組療效評(píng)估指標(biāo)l HBVDNA– 104周與基線相比血清 HBVDNA水平下降的對(duì)數(shù)值– 104周時(shí)血清 HBVDNA陰轉(zhuǎn)（ 300拷貝 /毫升） 的病人比例– 104周時(shí)與基線相比， HBVDNA有效抑制病人比例（定義為HBVDNA水平下降到 ≤105拷貝 /ml或下降 ≥2log10， 羅氏 COBASAMPLICORTMHBVMONITOR，最低檢測(cè)限 300拷貝 /毫升）l ALT– 104周時(shí)相對(duì)于基線的 ALT正?；壤齦 HBeAg/HBeAb– 104周時(shí) HBeAg消失的病人比例– 104周時(shí) HBeAg血清轉(zhuǎn)換（兩因素 /三因素）病人比例– 從基線到 104周期間，發(fā)生持久 HBeAg血清轉(zhuǎn)換的病人比例受試者人 數(shù)l 第一年入組病例數(shù) 480l 第一年完成研究病例數(shù) 474/480(%)216。 6例病人退出研究l 第二年完成研究病例數(shù) 456/474(%)216。 18例病人退出研究，其中 3例由于不良事件退出 ， 13例 自愿退出（其中 10例在完成第一年研究后未接受 56周隨訪），2例失訪。療效結(jié)果 HBVDNA水平療效結(jié)果 HBVDNA轉(zhuǎn)陰率1%28%30%45%42%41%療效結(jié)果 HBVDNA有效抑制病人比例94%91%89%療效結(jié)果 ALT正常化比例79%69%21%78%76%71%療效結(jié)果 HBeAg消失療效結(jié)果 血清轉(zhuǎn)換（二因素）療效結(jié)果 血清轉(zhuǎn)換（三因素）療效結(jié)果 持久 HBeAg血清轉(zhuǎn)換l 在第二年的研究中，共有 50例患者發(fā)生持久HBeAg血清轉(zhuǎn)換，其中 PAA組， AAA組和 AAP組分別有 14%(17/120)， 7%(17/240)和 13%(16/120)。*持久 HBeAg血清轉(zhuǎn)換定義為患者在連續(xù) 3次的隨訪中均出現(xiàn) HBeAg血清轉(zhuǎn)換 (定義為 HBeAg消失、抗 HBe出現(xiàn)和 HBVDNA?105拷貝數(shù) /mL)，每次隨訪至少間隔 3個(gè)月，即 HBeAg血清轉(zhuǎn)換持續(xù) 6個(gè)月以上。發(fā)生持久 HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者將停止服用 ADV，但繼續(xù)在研究中進(jìn)行無(wú)藥隨訪。 安全性結(jié)果 —52104周期間藥物相關(guān)不良事件（實(shí)際治療人群） N(%) PAAN=120 AAAN=240 AAPN=120發(fā)生至少 1個(gè)藥物相關(guān)不良事件的病例數(shù) 0 7 (3%) 1(1%) 感染 鼻咽炎 0 2(1%) 0實(shí)驗(yàn)室異常 ALT 升高 0 0 1(1%)1 AST 升高 0 0 1(1%)1 膽紅素升高 0 0 1(1%)1 CPK 升高 0 2(1%) 0皮膚 /皮下組織疾病 皮疹 0 3(%) 0 脫發(fā) 0 1(1%) 0*1 均為同一患者 , 編號(hào) 442安全性結(jié)果 —52104周所有嚴(yán)重不良事件列表（實(shí)際治療人群） 治療組 病例號(hào) SAE 程度 因果關(guān)系 治療天數(shù) 退出治療 退出PAA組 71 乙肝反跳 重度 無(wú) 430 是 緩解338 胃癌 重度 無(wú) 455 是 * 死亡 *AAA組178 腸梗阻 輕度 無(wú) 645 無(wú) 緩解159 乙肝反跳 輕度 無(wú) 728 無(wú) 未緩解 411 乙肝加重 輕度 無(wú) 563 是 緩解196 乙肝加重 重度 無(wú) 444 無(wú) 緩解135 糖尿病 中度 無(wú) 760 無(wú) 緩解AAP組 387 肝癌 中度 無(wú) 560 無(wú) 緩解*該病例發(fā)現(xiàn)胃癌后退出，隨訪中死亡該病例繼續(xù)隨訪中安全性結(jié)果 退出與妊娠l %（ 2/474） 病人 由于不良事件退出研究216。 PAA組 1例病人因胃癌退出。216。 AAA組 1例病人因乙肝加重退出。 l 在 52104周研究期間共 2例病人報(bào)告妊娠216。 420號(hào)病人接受人工流產(chǎn)，繼續(xù)留在研究中。216。 258號(hào)病人退出研究，剖宮產(chǎn)下健康嬰兒。安全性結(jié)果 實(shí)驗(yàn)室異常l 第二年研究中最常見的具有 3/4級(jí)毒性的實(shí)驗(yàn)室異常是 ALT異常，各組總的發(fā)生率為 %（ 39/474）。l 3級(jí)和 4級(jí)毒性的 ALT異常在各治療組中總計(jì)發(fā)生率分別為6%（ 27/474）和 3%（ 12/474）。l 第二年研究中， 3/4級(jí)毒性的 ALT異常在 PAA、 AAA、 AAP組中發(fā)生率分別為 4%（ 5/119）、 4%（ 9/236）和 21%（25/119）l AAP組 具有 3/4級(jí)毒性的 ALT異常較其它兩組高 ，但 其中 84%（ 21/25）發(fā)生 在第 56周， 19例患者在下一次訪視（ 68周）時(shí) ALT恢復(fù)正常。 安全性結(jié)果 — 實(shí)驗(yàn)室異常第二年研究期間血清肌酐和血磷水平變化情況(實(shí)際治療人群 )N(%) PAAN=119 AAAN=236 AAPN=119符合下列至少一個(gè)肌酐或血磷改變標(biāo)準(zhǔn)的病例數(shù)14(12%) 26(11%) 10(8%)肌酐比基線值升高 下次隨訪證實(shí)2(2%)04(2%)02(2%)0血磷 到 mg/dL下次隨訪證實(shí)11(9%)1(1%)22(9%)3(1%)8(7%)1(1%)血磷 mg/dL下次隨訪證實(shí)1(1%)0001(1%)0*如果肌酐和血磷都發(fā)生改變，同一個(gè)病例將按不同標(biāo)準(zhǔn)分別計(jì)數(shù)。 病毒基因分析結(jié)果 — 按基線有無(wú) YMDD變異分析與基線相比各治療組 52104周 log10HBVDNA降低情況(實(shí)際治療人群 )PAAN=119AAAN=236AAPN=119YMDDv 非 YMDDv YMDDv 非 YMDDv YMDDv 非 YMDDv基線HBVDNA中位數(shù) 52周HBVDNA降低中位數(shù) 104周HBVDNA降低中位數(shù) 病毒基因分析結(jié)果 — 按基線有無(wú) YMDD變異分析各治療組 52104周達(dá)到 HBVDNA有效抑制的病人比例(實(shí)際治療人群 )PAAN=120AAAN=240AAPN=120YMDDv 非 YMDDv YMDDv 非 YMDDv YMDDv 非 YMDDv基線 HBVDNA≥106拷貝/ml的病例數(shù)23 93 52 182 18 9852周 23/23100%89/9297%50/5296%168/17994%3/1817%22/9723%104周 21/2295%84/9093%47/5290%152/16692%18/18100%84/9688%病毒基因分析結(jié)果 — 按基線有無(wú) YMDD變異分析各治療組基線 ALT升高人群 52104周 ALT正?；嚷?實(shí)際治療人群 )PAAN=120AAAN=240AAPN=120YMDDv 非 YMDDv YMDDv 非 YMDDv YMDDv 非 YMDDv基線 ALT升高人數(shù) 22 86 49 178 17 9352周 19/2286% 55/8565% 40/4982% 136/17578% 1/176% 22/9224%104周 20/2195% 60/8471% 40/4982% 124/16177% 15/1788% 62/9168%病毒基因分析結(jié)果 — 按基線有無(wú) YMDD變異分析各治療組 52104周達(dá)到 HBeAg血清轉(zhuǎn)換 (2因素 )的病人比例(實(shí)際治療人群 )PAAN=120AAAN=240AAPN=120YMDDv 非 YMDDv YMDDv 非 YMDDv YMDDv 非 YMDDv基線 HBeAg陽(yáng)性的病例數(shù) 23 96 50 187 18 9752周 0/230% 21/9522% 4/508% 15/1838% 1/186% 7/967%104周 1/225%25/9327%5/5010%27/16916%5/1828%18/9519%病毒基因分析結(jié)果 — ADV耐藥相關(guān)變異l 052周治療期間 發(fā)生 HBVDNA水平較治療最低水平增高 ≥1log10的 45例病人的 104周 的血清作基因分析l 52104周共有 141例病人在 ADV治療期間發(fā)生 HBVDNA水平較治療最低水平增高 ≥1log10，對(duì)他們 104周的血清作基因分析l 共有 149例病人做測(cè) 序分析（ 37例病人在第一年和第二年均發(fā)生上述情況）l 分析 發(fā)現(xiàn)：– 52周時(shí)未發(fā)現(xiàn) ADV相關(guān)基因耐藥變異– 104周時(shí) N236T位點(diǎn)的突變 3例（病人 15 430和481）， A181V位點(diǎn)的突變 3例（病人 159， 58和 110）。該 6例均發(fā)生在 AAA組， ADV突變發(fā)生率為%(6/480)。討論與結(jié)論 療效結(jié)果l 第 104周時(shí)， PAA組、 AAA組和 AAP組患者與基線相比 HBVDNA水平 對(duì)數(shù)值 降低中位數(shù)分別為 、 log10拷貝 /毫升，l 與 52周相比， 104周 HBVDNA水平繼續(xù)降低– 第 52周時(shí)， PAA組、 AAA組和 AAP組與基線相比HBVDNA水平對(duì)數(shù)值降低的中位數(shù)分別為 log10拷貝 /毫升。討論與結(jié)論 療效結(jié)果l 第 104周時(shí)， PAA組、 AAA組和 AAP組分別仍有 94％、 91％和 89％的患者 HBVDNA得到有效抑制。l 第 104周時(shí)， PAA組、 AAA組和 AAP組HBVDNA轉(zhuǎn)陰率分別為 45％、 42％和 41％，與52周相比， 104周 HBVDNA轉(zhuǎn)陰率繼續(xù)上升– 第 52周時(shí)， PAA組和 AAA組 HBVDNA轉(zhuǎn)陰率分別為 30％、 28％和 1％。討論與結(jié)論 療效結(jié)果l 第 104周時(shí)， PAA組、 AAA組和 AAP組 ALT正常化比例分別為 76％、 78％和 71％，與 52周相比， 104周 ALT正?；壤^續(xù)上升– 第 52周時(shí)， PAA組、 AAA組和 AAP組 ALT正?；壤謩e為 69％、 79％和 21％。l 第 104周時(shí)， PAA組、 AAA組和 AAP組 ALT中位數(shù)水平均為 ，仍保持在低于 1xULN– 第 52周時(shí)， PAA組、 AAA組和 AAP組 ALT中位數(shù)水平分別為 、 。討論與結(jié)論 療效結(jié)果l 第 104周時(shí) PAA、 AAA和 AAP組 HBeAg轉(zhuǎn)陰率，分別為 30％、19％和 28％，較 52周繼續(xù)升高– 第 52周時(shí) PAA、 AAA和 AAP組 HBe