【文章內(nèi)容簡介】 群流腦多糖疫苗對(duì)易感人群進(jìn)行預(yù)防接種是必然趨勢(shì)。流腦多糖疫苗，尤其A、C群多糖菌苗對(duì)防止爆發(fā)性的腦脊髓膜炎發(fā)揮了重要作用，但菌苗對(duì)2歲以下幼兒的低免原性和免疫持久性差等缺陷仍需改進(jìn)。為了增強(qiáng)其免疫原性，將多糖抗原通過共價(jià)方式結(jié)合到蛋白載體上，使T細(xì)胞非依賴性抗原轉(zhuǎn)化為T細(xì)胞依賴性抗原是一個(gè)有效途徑。近來Costantino等分別將A、C群流腦多糖結(jié)合到CRM197載體上，經(jīng)對(duì)成人志愿者免疫后，均能誘發(fā)高效價(jià)抗A、C群多糖及白喉類毒素的抗體水平1999年底，英國已將C群腦膜炎球菌多糖蛋白結(jié)合疫苗（MCC）納入英國國家免疫規(guī)劃的一部分，對(duì)3和4月齡嬰幼兒接種疫苗，413月齡兒童和1319歲少年進(jìn)行補(bǔ)種。間隔2個(gè)月接種3劑MCC疫苗，可提供嬰幼兒高水平的殺菌抗體和高水平的保護(hù)作用至少10年。目前，我國雖然已將A群流腦多糖菌苗列入擴(kuò)大免疫計(jì)劃，但是，由于其它血清群的腦膜炎球菌多糖疫苗的產(chǎn)量較低下，難以滿足國家擴(kuò)大免疫計(jì)劃的需求，所以其它血清群的流行性腦膜炎球菌多糖疫苗尚未列入國家擴(kuò)大免疫計(jì)劃；我國的國家擴(kuò)大免疫計(jì)劃最終是使用多種血清群腦膜炎球菌多糖蛋白結(jié)合疫苗，當(dāng)前，也是因?yàn)槎喾N血清群流行性腦膜炎球菌多糖蛋白結(jié)合疫苗的產(chǎn)量較低下，難以滿足國家擴(kuò)大免疫計(jì)劃的需求，因此未列入國家擴(kuò)大免疫計(jì)劃；所以，我國對(duì)于流行性腦膜炎球菌多糖疫苗是有市場缺口的。（三）周期及計(jì)劃進(jìn)度建立A、C、Y、W135群腦膜炎球菌三級(jí)種子批系統(tǒng)，分別規(guī)模培養(yǎng)A、C、Y、W135群腦膜炎球菌，培養(yǎng)液經(jīng)有機(jī)溶劑抽提，獲得各自的莢膜多糖抗原，按《歐洲藥典》和WHO規(guī)程分別進(jìn)行檢測，合格后加入適宜的穩(wěn)定劑凍干制成的四價(jià)多糖疫苗。在此基礎(chǔ)上與破傷風(fēng)類毒素通過化學(xué)結(jié)合方式進(jìn)行結(jié)合,進(jìn)一步制備2價(jià)和4價(jià)糖蛋白結(jié)合疫苗在完成各項(xiàng)臨床前免疫原性和安全性評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上申報(bào)進(jìn)一步的人體臨床研究，最終獲準(zhǔn)正式生產(chǎn)，用于預(yù)防由以上四群腦膜炎球菌引起的腦脊髓膜炎。菌種建庫和穩(wěn)定性研究(3個(gè)月)；臨床前工藝參數(shù)研究(4個(gè)月)；三批中試樣品制備及檢定(5個(gè)月)；申報(bào)臨床批件(68個(gè)月)；臨床研究(6個(gè)8個(gè)月。（四）生產(chǎn)車間：依據(jù)公司疫苗發(fā)展規(guī)劃統(tǒng)一建造符合要求的疫苗研發(fā)中心、不同疫苗中試基地、各種類型疫苗生產(chǎn)車間、以及相配套的動(dòng)物中心、庫房等輔助設(shè)施，用于疫苗研發(fā)、放大中試申報(bào)及產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。內(nèi)包括有四聯(lián)腦炎多糖結(jié)合蛋白疫苗的中試、GMP生產(chǎn)廠房。其投入再另說明。（五）投入、產(chǎn)量與效益不計(jì)算生產(chǎn)廠房和配套實(shí)施，項(xiàng)目總投資：1100萬人民幣(至完成臨床研究)。 腦膜炎球菌疫苗還推薦用于已知高危人群（如部隊(duì)、訓(xùn)練營、寄宿學(xué)校和到流行區(qū)的旅游者）和易患腦膜炎球菌病的免疫缺陷者。若該產(chǎn)品將來投入生產(chǎn)，初期年設(shè)計(jì)生產(chǎn)能力 300萬人份，產(chǎn)值約7500萬人民幣，利潤率40％以上，可達(dá)到2600萬左右。 三、無細(xì)胞百白破聯(lián)合疫苗（一）項(xiàng)目的可行性分析百日咳、白喉、破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗是世界上最早使用的聯(lián)合疫苗，能有效預(yù)防人類百日咳、白喉和破傷風(fēng)疾病。盡管全細(xì)胞百白破三聯(lián)疫苗作為計(jì)劃免疫接種已實(shí)施多年，但是兒童和新生兒破傷風(fēng)依然是嚴(yán)重的全球問題。新生兒破傷風(fēng)病死率一直居高不下，近年白喉的感染人群也發(fā)生了改變，成人患者占較高的比例。百日咳作為一種嚴(yán)重急性呼吸道傳染病，傳染性較強(qiáng)，人群普遍易感，其中尤以嬰幼兒多見，一直是嚴(yán)重威脅人類健康的主要傳染病之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)報(bào)道，現(xiàn)在全世界每年仍有3500萬的百日咳患者，且90%的病例來自不發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家。百日咳疫苗是預(yù)防百日咳最有效經(jīng)濟(jì)的手段。發(fā)達(dá)國家在進(jìn)行疫苗接種后報(bào)告的發(fā)病率下降了95～99%，%，但近年來百日咳發(fā)病率也有上升的趨勢(shì)，有一些局部地區(qū)出現(xiàn)爆發(fā)流行。我國自1978年實(shí)施計(jì)劃免疫、普及兒童百白破疫苗接種以來，百日咳發(fā)病率與死亡率大幅度下降，但在某些地區(qū)還存在較高的病例報(bào)道，接種副反應(yīng)也較大。因此還需進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)百白破疫苗研究，其中尤以百日咳疫苗為重點(diǎn)。百日咳疫苗通過與白喉、破傷風(fēng)類毒素疫苗混合，制成百白破聯(lián)合疫苗（DTP）來使用。聯(lián)合疫苗可簡化免疫程序，減少接種針次，提高免疫覆蓋率，是WHO疫苗發(fā)展計(jì)劃的目標(biāo)。DTP是目前世界上使用最廣、且已應(yīng)用較好的聯(lián)合疫苗，目前國際上均以DTP為基礎(chǔ),加入其他新開發(fā)的疫苗，如乙肝疫苗、脊髓灰質(zhì)炎疫苗、流感嗜血桿菌多糖疫苗等，發(fā)展出多種新型的聯(lián)合疫苗。（二）市場現(xiàn)狀、潛在用戶、市場前景我國目前應(yīng)用于計(jì)劃免疫預(yù)防百日咳、白喉、破傷風(fēng)疾病的疫苗主要是在全細(xì)胞百日咳疫苗中加入白喉、破傷風(fēng)類毒素的聯(lián)合疫苗。盡管自1985年中國推行計(jì)劃免疫，將百白破聯(lián)合疫苗納入第一批計(jì)劃免疫的疫苗，使得百日咳的發(fā)病率急劇下降。但是，由于全細(xì)胞百白破聯(lián)合疫苗易產(chǎn)生的副反應(yīng)，嚴(yán)重影響了計(jì)劃免疫的實(shí)施，使常規(guī)免疫的全國覆蓋率尚未真正達(dá)到85％，造成百日咳的局部暴發(fā)流行的情況。因此菌體百日咳引起的副反應(yīng)大大干擾了白喉和破傷風(fēng)類毒素的免疫接種。目前從世界范圍內(nèi)，各國的百日咳疫苗都處于更新?lián)Q代的階段，即新的無細(xì)胞百白破疫苗逐步取代傳統(tǒng)的菌體百白破疫苗。至今已有近30個(gè)國家批準(zhǔn)使用DTaP或正在進(jìn)行DTaP的臨床評(píng)估。結(jié)果證明，盡管不同DTaP的免疫保護(hù)率有所差異，但DTaP具有與吸附全細(xì)胞百日咳、白喉、破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗（DTwP）同樣的免疫保護(hù)效果。此外，不論從日本歷年累計(jì)的接種反應(yīng)資料，還是其他國家的臨床觀察資料，都證明DTaP的副反應(yīng)明顯低于DTwP。目前，歐美、加拿大和日本等國已普遍使用無細(xì)胞百日咳疫苗。我國是于80年代中期開始參照日本生產(chǎn)工藝研制無細(xì)胞百白破聯(lián)合疫苗，1995年獲得正式生產(chǎn)文號(hào)。目前已經(jīng)在我國許多地區(qū)已將DTaP用于兒童計(jì)劃免疫，由于該疫苗比DTwP接種后的副反應(yīng)小，免疫效果好，受到嬰幼兒家長的歡迎。由于我國人口眾多，每年出生嬰兒約1600萬，目前無細(xì)胞百白破聯(lián)合疫苗生產(chǎn)廠家的生產(chǎn)量較低，只有極少數(shù)兒童才能使用無細(xì)胞百日咳疫苗，因此，從我國的計(jì)劃免疫預(yù)防工作的安全性和與國際接軌的要求來看，我國急需大力生產(chǎn)和發(fā)展自己的無細(xì)胞百白破聯(lián)合疫苗，從而在我國實(shí)現(xiàn)以安全、有效的無細(xì)胞百白破疫苗全面替代全菌體百白破疫苗。目前，我國雖然已將無細(xì)胞百白破聯(lián)合疫苗列入國家擴(kuò)大免疫計(jì)劃，但是，由于無細(xì)胞百白破聯(lián)合疫苗的產(chǎn)量較低下，難以滿足國家擴(kuò)大免疫計(jì)劃的需求。當(dāng)前，我國用于國家擴(kuò)大免疫計(jì)劃的無細(xì)胞百白破聯(lián)合疫苗也是因?yàn)楫a(chǎn)量較低下，尚有1/2供應(yīng)量的缺口，難以滿足國家擴(kuò)大免疫計(jì)劃的需求，因此市場對(duì)于無細(xì)胞百白破聯(lián)合疫苗苗的求需仍然較大。同時(shí)，我們進(jìn)行研究開發(fā)新一代的無細(xì)胞百白破聯(lián)合疫苗苗可以提高免疫效果，提高產(chǎn)品的質(zhì)量和產(chǎn)量。應(yīng)該有較好的市場前景。社會(huì)效益：換代的無細(xì)胞百白破疫苗研究成功后，將降低百日咳、白喉、破傷風(fēng)的發(fā)病率，降低接種副反應(yīng)，減輕痛苦，保護(hù)人民的健康，有利于控制我國百日咳、白喉、破傷風(fēng)的傳播和流行。（三）周期及計(jì)劃安排進(jìn)展自2007年10月1日以來SFDA實(shí)施新審批制，不算臨床前研究時(shí)間，從申報(bào)臨床研究的資料受理日算起，至獲臨床研究批件，進(jìn)度順利需一年時(shí)間，臨床研究需一年，生產(chǎn)文號(hào)申請(qǐng)至獲準(zhǔn)需一年。實(shí)際需時(shí)應(yīng)為34年。（四）生產(chǎn)車間：依據(jù)公司疫苗發(fā)展規(guī)劃統(tǒng)一建造符合要求的疫苗研發(fā)中心、不同疫苗中試基地、各種類型疫苗生產(chǎn)車間、以及相配套的動(dòng)物中心、庫房等輔助設(shè)施，用于疫苗研發(fā)、放大中試申報(bào)及產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。內(nèi)包括有疫苗中試、無細(xì)胞白百破疫苗GMP生產(chǎn)廠房。其投入再另說明。（五）投入、產(chǎn)量與效益計(jì)劃建設(shè)、銷售規(guī)模年產(chǎn)量1000萬人份，不計(jì)算生產(chǎn)廠房和配套實(shí)施，項(xiàng)目總投資：800萬人民幣(至完成臨床研究)。 按以上設(shè)計(jì)和投入，產(chǎn)值8000萬元，利潤率約30%，二年收回投入。四、23價(jià)肺炎多糖疫苗（一）項(xiàng)目的可行性分析在過去的兩個(gè)世紀(jì),沒有幾種傳染性病原體在全球的發(fā)病率和死亡率可與肺炎鏈球菌相匹敵，每年導(dǎo)致全球1百萬5歲以下兒童死亡。肺炎鏈球菌仍然是社區(qū)獲得性肺炎的主要原因，在成人中主要引起大葉性肺炎，在兒童中常引發(fā)細(xì)菌性肺炎、腦膜炎、中耳炎、胸膜炎等疾病。在沒有抗生素之前，有70%以上因肺炎菌血癥住院的病人死亡。嬰幼兒的20%48%的急性中耳炎和50%的化膿性中耳炎是由肺炎鏈球菌引起的，菌血癥感染會(huì)引起較高的死亡率。我國肺炎發(fā)病率一直很高，近40年來，其菌血癥死亡率一直俳徊在25%29%之間，院外獲得性肺炎中肺炎鏈球菌性肺炎可達(dá)46%76%。針對(duì)肺炎鏈球菌的感染，多年來一直采用抗生素治療。但是現(xiàn)在耐藥菌株多達(dá)96%以上，且呈現(xiàn)多重耐藥性狀。因此發(fā)展疫苗以預(yù)防該菌引起的疾病是十分重要的。（二）市場現(xiàn)狀、潛在用戶、市場前景已發(fā)現(xiàn)的肺炎鏈球菌有90多個(gè)血清型，用化學(xué)方法純化細(xì)菌的莢膜多糖制備組分疫苗是20世紀(jì)疫苗發(fā)展的重要成就之一，也是第二次疫苗革命的標(biāo)志之一。 在世界范圍內(nèi)廣泛使用的多糖疫苗如流行性腦膜炎球菌A、C、Y、W135等4 價(jià)多糖疫苗，肺炎23價(jià)多糖疫苗，傷寒Vi多糖疫苗等。大量臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，接種多糖疫苗引起的副反應(yīng)十分罕見，這些疫苗對(duì)于預(yù)防成人和大齡兒童的相應(yīng)感染方面效果顯著。美國在1983年出品23價(jià)多糖疫苗。對(duì)90%的菌血癥感染提供保護(hù)，%%不等。美國于1983年研制成功23價(jià)疫苗，對(duì)90%的菌血癥感染提供保護(hù)?！癢HO生物制品規(guī)程”和“歐洲藥典”已收錄該品種，制定了疫苗制造及檢定標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)，國內(nèi)成都生物制品研究所也已成功研制了該疫苗。因此，該品種生產(chǎn)工藝基本成熟，注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)明確，在此基礎(chǔ)上，選用國內(nèi)引發(fā)嬰幼兒腦膜炎的高發(fā)菌株，制成的新的23價(jià)多糖疫苗，并進(jìn)一步優(yōu)化改進(jìn)和完善肺炎鏈球菌的發(fā)酵生產(chǎn)工藝，選擇出了適合細(xì)菌生長的液體培養(yǎng)基，提高多糖產(chǎn)率。研制符合我國流行病學(xué)特點(diǎn)、適合本國國情的肺炎鏈球菌多糖疫苗具有相當(dāng)?shù)目尚行?。目前，我國成都生物制品研究所雖然已成功研制了該疫苗，但是，由于他們的產(chǎn)量低下，每年的產(chǎn)量僅有200萬人份；加之，他們采用的血清型也存在著缺陷，并沒有很多的流行病學(xué)資料支持他們23價(jià)肺炎多糖疫苗的保護(hù)效果，再則，多糖疫苗終究會(huì)被多糖蛋白結(jié)合疫苗代替。我們進(jìn)行研究開發(fā)新一代的價(jià)肺炎多糖疫苗或價(jià)肺炎多糖蛋白結(jié)合疫苗苗，將選用國內(nèi)引發(fā)嬰幼兒腦膜炎的高發(fā)菌株，可以提高有針對(duì)性的免疫效果，又可提高產(chǎn)品的質(zhì)量和產(chǎn)量。應(yīng)該有較好的市場前景。（三）周期及實(shí)施計(jì)劃進(jìn)度菌種建庫和穩(wěn)定性研究(6個(gè)月)；臨床前工藝參數(shù)研究(4個(gè)月)；三批中試樣品制備及檢定(6個(gè)月)；申報(bào)臨床批件(68個(gè)月)；臨床研究(8個(gè)10個(gè)月。（四）生產(chǎn)車間：依據(jù)公司疫苗發(fā)展規(guī)劃統(tǒng)一建造符合要求的疫苗研發(fā)中心、不同疫苗中試基地、各種類型疫苗生產(chǎn)車間、以及相配套的動(dòng)物中心、庫房等輔助設(shè)施，用于疫苗研發(fā)、放大中試申報(bào)及產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。內(nèi)包括有疫苗中試、23價(jià)肺炎疫苗GMP生產(chǎn)廠房。其投入再另說明。（五）投入、產(chǎn)量與效益項(xiàng)目總投資(至完成臨床研究)：480萬人民幣，其中設(shè)備可與流腦、HIB等項(xiàng)目共用，中試車間也可共用。肺炎是一種非常常見的疾病。幾乎每個(gè)人都患過肺炎。肺炎球菌引起的肺炎，現(xiàn)只能使用抗菌素治療?；颊卟粌H要忍受疾病的折磨，而且嬰幼兒也不易接受打針輸液等治療手段，同時(shí)也增加了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。隨著肺炎鏈球菌耐藥性菌株的不斷增加，市場迫切需要一種能夠預(yù)防肺炎球菌感染的有效而且經(jīng)濟(jì)的疫苗。我國肺炎發(fā)病率一直很高，近40年來，其菌血癥死亡率一直徘徊在25%29%之間，同時(shí)，肺炎也是導(dǎo)致60歲以上老人死亡的主要原因之一。我國每年新出生嬰兒達(dá)2千萬，加上各種易感人群以及60歲以上老人，注射人數(shù)估計(jì)每年將達(dá)4千萬劑。目前在國內(nèi)應(yīng)用的肺炎球菌疫苗主要是默克和巴斯德公司的進(jìn)口疫苗，價(jià)格在130150元，價(jià)格較貴難以在國內(nèi)普及。國內(nèi)僅成都生研所的23價(jià)疫苗，價(jià)格也在80元左右，而且生產(chǎn)能力有限，遠(yuǎn)不能滿足國內(nèi)市場需求。所以在我國研發(fā)肺炎鏈球菌菌苗將具有廣闊的市場前景和顯著的社會(huì)效益。同時(shí)， WHO專家戰(zhàn)略性建議委員會(huì)也提出建議將肺炎球菌疫苗納入擴(kuò)大的計(jì)劃免疫程序。近年來，在世界疫苗銷售中肺炎球菌多糖疫苗所占市場份額不到5%。作為預(yù)防一種易于流行的高危害疾病的主要手段，發(fā)展空間很大。五、流感嗜血桿菌Hib結(jié)合疫苗（一）項(xiàng)目的可行性分析流感嗜血桿菌較廣泛地寄居于正常人上呼吸道。通常以冬季帶菌率較高，發(fā)病也增多，對(duì)人類可引起原發(fā)性化膿性感染，也可引起繼發(fā)性感染；造成嬰幼兒和兒童的腦膜炎、中耳炎、肺炎等疾病。本病遍布世界各國，在小兒中每年由ｂ型流感嗜血桿菌引起的嚴(yán)重病例至少３００萬例，死亡４０～７０萬例。以４個(gè)月～１８個(gè)月齡兒童發(fā)病率最高，３個(gè)月以下的嬰兒和６歲以后的兒童發(fā)病減少。在發(fā)達(dá)國家內(nèi)由Ｈｉｂ引起的病例，以腦膜炎多見，在發(fā)展國家內(nèi)該菌常引起急性呼吸道感染，每年可引起約２００～３００萬例肺炎。 Ｈｉｂ偶聯(lián)菌苗從９０年代起被列入常規(guī)兒童免疫計(jì)劃以后，在西歐、加拿大、美國、澳大利亞和新西蘭等國家內(nèi)由Ｈｉｂ引起的病例明顯地減少了。我國業(yè)已將將Ｈｉｂ偶聯(lián)菌苗列入了兒童常規(guī)的計(jì)劃免疫。目前我國尚未把Hib結(jié)合疫苗納入了兒童常規(guī)免疫規(guī)劃，國內(nèi)蘭州所已于多年前成功出品了HIBTT結(jié)合疫苗，經(jīng)多年生產(chǎn)實(shí)踐證明該疫苗制備工藝穩(wěn)定可行，檢定標(biāo)準(zhǔn)有據(jù)可循。在此基礎(chǔ)我們已具備相應(yīng)的制造及檢定能力，優(yōu)化改變了Hib莢膜多糖的發(fā)酵生產(chǎn)工藝，使多糖產(chǎn)率得到提高。另外，后期的純化及偶聯(lián)工藝也得到了相應(yīng)改善，使多糖純度及結(jié)合疫苗的性質(zhì)進(jìn)一步改良。因此，在較短時(shí)間內(nèi)開發(fā)出品該疫苗是非常可行的，蘭州所的同類產(chǎn)品也已超過期新藥監(jiān)測期，同時(shí)與國內(nèi)廠家在工藝和專利方面也不構(gòu)成侵權(quán)。（二）市場現(xiàn)狀、潛在用戶、市場前景目前，世界上已出品的HIB結(jié)合疫苗主要有以下幾種：一是以白喉類毒素為載體的結(jié)合疫苗：于1987年應(yīng)用于美國，其商品名為ProHIBiT。在成人中首次接種PRPD后，即能產(chǎn)生高的抗體水平，而在兒童中的免疫原性比其它的結(jié)合疫苗要弱。二是以B群腦膜炎雙球菌外膜蛋白為載體的結(jié)合疫苗(PRPOMP)：PRPOMP在組成及免疫性能上與其它的結(jié)合疫苗不同，中等長度的PRP通過一個(gè)復(fù)合硫醚鍵的中介物大分子與B群腦膜炎雙球菌細(xì)胞外膜上的蛋白質(zhì)相連，其商品名為Pedvax HIB。與其它的結(jié)合疫苗相比，PRPOMP引起的免疫反應(yīng)對(duì)年齡