【文章內(nèi)容簡介】 因組重測序和/或全基因組掃描分析三種病原菌的基因組序列的變異SNPs、基因缺失和基因重排等），確定變異的熱點區(qū)域并對重要變異進行驗證，闡明細菌毒力基因多樣性和抗原多樣性的遺傳基礎。3．承擔單位、課題負責人和主要學術骨干1）承擔單位：華中農(nóng)業(yè)大學、中國農(nóng)業(yè)科學院哈爾濱獸醫(yī)研究所、寧夏大學2）課題負責人：郭愛珍3）主要學術骨干：劉思國、王玉炯、蔡旭旺4．經(jīng)費比例：22％課題病原菌的蛋白質(zhì)互作與基因調(diào)控網(wǎng)絡1．主要研究目標構建或完善結核分枝桿菌和豬鏈球菌的蛋白質(zhì)相互作用與基因調(diào)控網(wǎng)絡，發(fā)掘與細菌生長、代謝和耐藥相關的新關鍵因子和藥物靶標；鑒定牛分枝桿菌的乙?；鞍鬃V及Sir2蛋白的底物蛋白譜，揭示Sir2蛋白與病原菌致病性之間的關系。2．主要研究內(nèi)容1）結核分枝桿菌生長、代謝及耐藥機制的研究：利用細菌雙雜交技術，完善已構建的結核分枝桿菌蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡，系統(tǒng)分析DNA代謝蛋白質(zhì)亞網(wǎng)絡，分析預測和鑒定與生長、代謝及耐藥相關的新的關鍵因子，解讀DNA損傷修復與耐藥之間的關系，發(fā)現(xiàn)藥物新靶標。2）豬鏈球菌的蛋白質(zhì)互作與基因調(diào)控網(wǎng)絡研究：利用生物信息學和雙雜交技術構建豬鏈球菌2型的全菌蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡，預測和鑒定與生長、代謝、毒力調(diào)控相關的新功能基因和蛋白質(zhì)，發(fā)現(xiàn)藥物新靶標。3）牛分枝桿菌蛋白質(zhì)乙?；捌渑c致病性和耐藥性的關系研究：鑒定牛分枝桿菌的乙?；鞍鬃V及Sir2蛋白的底物蛋白譜，揭示Sir2蛋白與病原菌致病性及藥物作用機理之間的關聯(lián)性。3．承擔單位、課題負責人和主要學術骨干1）承擔單位：華中農(nóng)業(yè)大學、中國科學院武漢病毒研究所2）課題負責人：周銳3）主要學術骨干：張華、谷晶、徐卓菲、金卉4．經(jīng)費比例：26％課題病原菌表面多糖的結構與功能1．主要研究目標以結核分枝桿菌、豬鏈球菌等病原菌的表面多糖為對象，通過對參與其生物合成的糖基供體合成酶及糖基轉(zhuǎn)移酶的基因組學分析、結構與功能分析、多糖結構分析等，闡明病原菌表面多糖合成途徑，為基于多糖抗原和毒力因子的診斷、疫苗及藥物開發(fā)奠定基礎。2．主要研究內(nèi)容1）系統(tǒng)地鑒定、分離、表達結核分枝桿菌和豬鏈球菌表面多糖合成相關的基因；2）分離結核分枝桿菌和豬鏈球菌的表面多糖，分析糖鏈的組分、結構與合成途徑；3）分析基因及其產(chǎn)物糖鏈對病原菌的生長和感染過程的影響，理解病原菌細胞表面多糖的生物學與免疫學功能；4）合成病原菌多糖或類似物，分析驗證多糖的生物學作用，進行病原菌抑制劑和檢測方法的研究，為新型藥物、疫苗和診斷技術的開發(fā)提供理論基礎。3．承擔單位、課題負責人和主要學術骨干1）承擔單位：中國科學院微生物研究所、華中農(nóng)業(yè)大學、大連醫(yī)科大學2）課題負責人：李學兵3）主要學術骨干：馬郁芳、譚臣4．經(jīng)費比例：16％課題病原菌感染與分子致病機制1．主要研究目標初步闡明人結核分枝桿菌在牛群中的感染與致病特征；闡明豬鏈球菌和副豬嗜血桿菌與其它呼吸道病原的混合感染與協(xié)同致病機制；研究病原菌毒力因子與宿主的相互作用及其信號傳導途徑，揭示病原菌對細胞、組織和器官導致的病理損傷及其機制。2．主要研究內(nèi)容1）人結核分枝桿菌對牛的致病性：對自然感染人結核分枝桿菌的牛進行組織病理學研究，分析其致病機理；通過實驗動物模型研究人結核分枝桿菌對牛的致病性。2）病原菌感染、發(fā)病、發(fā)生發(fā)展與轉(zhuǎn)歸的機制：以結核分枝桿菌為重點，通過實驗動物模型研究病原菌感染的病程經(jīng)過與轉(zhuǎn)歸機制。3）病原菌新毒力因子的發(fā)掘：鑒定和驗證豬鏈球菌和副豬嗜血桿菌新的毒力因子。4）病原菌與宿主的相互作用研究：研究病原菌重要毒力因子與宿主的相互作用及其信號傳導途徑，初步闡明豬鏈球菌和副豬嗜血桿菌突破血腦屏障的機制。5）病原協(xié)同致病機制：比較豬鏈球菌、副豬嗜血桿菌與其它病原混合感染后對宿主免疫系統(tǒng)的影響及致病力的變化，研究病原間協(xié)同致病機制。3．承擔單位、課題負責人和主要學術骨干1）承擔單位：南京農(nóng)業(yè)大學、中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院微生物流行病研究所2）課題負責人：陸承平3）主要學術骨干：范紅結、姜永強4．經(jīng)費比例：16％課題病原菌的免疫應答與免疫逃避機制1．主要研究目標鑒定結核病發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸過程的分子標識；初步闡明自噬在牛分枝桿菌感染的先天性免疫和獲得性免疫中的作用及其機制，揭示牛分枝桿菌免疫逃避以及引起慢性炎癥的機制；闡明豬鏈球菌引起急性炎癥和導致炎癥紊亂的機制。2．主要研究內(nèi)容1）結核病發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的研究：研究結核病發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸過程中炎性因子的變化及其調(diào)控機制，鑒定結核病發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸過程的分子標識。2）牛分枝桿菌免疫逃避以及引起慢性炎癥的機制研究：比較研究牛分枝桿菌強弱菌株對小鼠樹突狀細胞成熟分化的影響，探討病原菌在樹突狀細胞內(nèi)存活的調(diào)節(jié)機制；研究病原菌相關分子在逃避吞噬、抑制活性氧ROS）/活性氮RNS）產(chǎn)生、阻斷補體活化通路、抑制免疫應答等中的作用，揭示病原菌拮抗免疫應答的分子機制；探索自噬在天然免疫和獲得性免疫中與細菌的相互作用以及這些過程中的信號和信號旁路，揭示牛分枝桿菌及其抗原引起自噬的分子機制。3）豬鏈球菌引起急性炎癥和導致炎癥紊亂機制的研究：建立豬鏈球菌表面蛋白與分泌蛋白的重組蛋白文庫，研究細菌蛋白與細胞的互作，并研究互作分子在病原菌黏附、侵入以及誘導或逃避免疫應答中的作用；通過siRNA、熒光素酶報告系統(tǒng)、炎性通路芯片等技術研究炎癥相關因子和趨化因子等活化的信號通路，闡明豬鏈球菌引起急性炎癥和導致炎癥紊亂的機制。4）副豬嗜血桿菌炎癥機制的研究：鑒定副豬嗜血桿菌的毒素分子，開展毒素分子調(diào)節(jié)宿主上皮細胞和免疫細胞代謝、增殖、凋亡等通路的研究，揭示該病原菌致腦膜腦炎、漿膜炎等病理變化的分子機制。3．承擔單位、課題負責人和主要學術骨干1）承擔單位：揚州大學、華中農(nóng)業(yè)大學2）課題負責人：焦新安3）主要學術骨干：金梅林、張安定、貝為成4．經(jīng)費比例：20%四）各課題間的相互關系本工程的總體目標是：進一步闡明動物結核桿菌、豬鏈球菌和副豬嗜血桿菌的流行特征