【文章內容簡介】 相同生物活性的化合物結構進行結構分析，找出它們的構效關系，建立結構與生物活性參數，經過不斷優(yōu)化與修正后，用于針對特定分子靶點的藥物設計可以大幅度提高藥物設計的有效性。化合物結構與生物活性相關性分析不僅有利于藥物的設計，還可直接用于藥物的發(fā)現，成為化合物藥物活性的計算機篩選的一個方法。高通量藥物篩選化合物結構與生物活性分析表明，具有相同作用原理且呈現出生物活性的化合物具有結構上的共同點，把具有這一共同點的化合物歸為一簇，稱為呈簇性分析(cluster assay)。利用簇的特點篩選自有的化合物庫或商用化合物庫，可以發(fā)現具有更好活性的化合物，從而加快藥物的發(fā)現過程。目前超高通量篩選技術(UHTS)正逐步取代HTS。UHTS技術從原來96孔板或384孔板檢測改為1?536孔板，篩選速度提高數倍，另外由于材料試劑消耗的下降，使總的篩選成本降為HTS的1/30，因而是一個大有前途的技術，這一技術在天然產物的研究及先導化合物的發(fā)現中也將起到重要作用。 計算機輔助藥物設計（CADD）隨著計算機技術的飛速發(fā)展，藥物的設計和發(fā)現也開始從主要靠運氣和大量合成工作隨機發(fā)現藥物向利用計算機有目的的、合理的設計藥物的方向發(fā)展。CADD的主要目的是利用統(tǒng)計學和分子模型化技術來指導新的先導結構的設計或發(fā)現，減少把藥物推向市場前所耗費的大量時間和資源。傳統(tǒng)的藥物設計和合成方法都具有一定的隨機性和盲目性，缺乏應有的合理性。但是，隨著功能基因組和結構基因組研究的快速進展以及人們對疾病發(fā)生、發(fā)展機理在分子水平上認識程度的不斷深入，與重大疾病相關的生物靶標分子被不斷發(fā)現；此外，越來越多的靶標分子的三維分子結構被測定并成為藥物開發(fā)的新靶標。生物學的這些最新進展為計算機輔助的定向、合理藥物分子設計奠定了基礎。為了開展計算機藥物分子設計，微芯生物已擁有大型SUN數據庫服務器、SGI藥物設計工作站和專用于計算機輔助藥物設計的全套軟件和數據庫系統(tǒng)。研發(fā)人員在藥物分子設計方面具有較為豐富的實際經驗。計算化學（Computational Chemistry）在藥物研發(fā)中的作用顯得日益重要，已成為國際上藥物研發(fā)不可或缺的重要組成部分。通過采用分子對接、構效關系、分子類藥性和多樣性、虛擬篩選等方法進行計算機輔助藥物設計，可為化學家提供大量可合成的、可開發(fā)成藥物的幾率高的化合物結構。一旦所設計的化合物的生物活性在篩選模型中得到確認，可以利用計算化學方法對此先導藥物分子作進一步的結構優(yōu)化和設計。我們知道，藥物分子的活性除了取決于其基本活性結構以外，還受到取代基的種類、位置、大小、電負性、親脂性等因素的影響，有時，取代基直接影響藥物的作用機制和臨床毒副作用。因此，在藥物研發(fā)過程中，一旦找到行之有效的先導化合物以后，還必須花費大量的時間來對先導化合物進行結構優(yōu)化，合成取代基種類和位置各異的許多類似化合物，以便找到藥效最佳、副作用最小的目標藥物分子，從而達到減少藥物合成的盲目性、提高成功率、降低開發(fā)費用的目的。通過計算機設計出的化合物結構可采用常規(guī)的化學合成方法合成或采用組合化學方法進行并行自動合成。舉例：中國科學院上海藥物所在成功地表達出SARS病毒的E蛋白、N蛋白和3CL蛋白水解酶后，利用InsightII分子模擬軟件所提供的生物信息學方法，對SARS病毒的3CL蛋白水解酶的同源性進行了分析，進而利用InsightII軟件對3CL蛋白水解酶的三維結構進行了成功的同源建模，并根據所模建的三維結構對3CL蛋白水解酶的活性位點進行分析，獲得了作為抗SARS藥物作用靶點的3CL蛋白水解酶的詳細信息，為下一步進行抗SARS藥物的虛擬篩選，盡快找到有效藥物打下堅實的基礎。之后，上海藥物所利用藥物虛擬篩選技術發(fā)現的抗SARS活性的潛在藥物，證明了利用InsightII所模建的3CL蛋白水解酶的三維結構的合理性及所預測活性位點的正確性。 在成功地鎖定了抗SARS病毒藥物的作用靶點并揭示了SARS病毒感染途徑和作用機理之后，上海藥物所藥物發(fā)現與設計中心（DDDC）利用MDL公司提供的藥物數據報道數據庫（MDDR）、綜合醫(yī)藥數據庫（CMC）、由上海藥物所和創(chuàng)騰科技合作開發(fā)中國天然產物數據庫（CNPD），以及上海藥物所的自有數據庫，組成了包括數十萬個化合物的抗SARS藥物虛擬篩選數據系統(tǒng)，并利用這一系統(tǒng)在擁有64個CPU的SGI超級計算服務器上，針對SARS病毒靶點和作用機理進行了大規(guī)模的抗SARS藥物的虛擬篩選，找到了上百個具有潛在抗SARS活性的化合物。經過DDDC專家的認真分析和實驗驗證，在不到一個月的時間里，發(fā)現了19個有抗SARS活性的潛在藥物。　　上海藥物所藥物發(fā)現與設計中心（DDDC）負責人蔣華良教授在評價分子模擬軟件和化學信息系統(tǒng)在研究抗SARS所起的作用時表示：InsighII分子模擬軟件幫助我們在很短的時間里鎖定了抗SARS藥物的作用靶點。InsightII分子模擬軟件還幫助我們了解到人類CD13蛋白可能是SARS冠狀病毒S蛋白的一個作用靶點，它們之間的相互作用可能是SARS病毒感染的途徑之一。在其后所進行的生物物理和分子生物學的實驗，驗證了我們利用分子模擬技術所預測的結果的正確性。InsighII軟件在抗SARS藥物研究中的作用是顯而易見的?！　DL公司的MDDR和CMC數據庫擁有大量的結構數據和豐富的生物活性數據，使得我們針對SARS這一突發(fā)事件，能夠高效率地找出具有抗SARS活性的潛在藥物。一個有戰(zhàn)斗力的集體，加上先進的軟硬件設備和實驗手段，使我們在一個月的時間里，走過了從基因到發(fā)現潛在藥物的路程，其中MDL藥物數據庫系統(tǒng)所起的作用是關鍵的?！　≈袊茖W院上海藥物研究所藥物發(fā)現與設計中心（ ）是一個以基因信息和蛋白結構為基礎，以藥物設計、化學合成和現代生物技術為主要研究手段的創(chuàng)新藥物研發(fā)中心。DDDC成立于2001年，現任中心主任為中國青年科學家獎獲得者、博士生導師蔣華良研究員。　　中國科學院上海藥物研究所藥物發(fā)現與設計中心（DDDC）除了擁有大量先進的用于分子生物學和藥物研究的實驗儀器設備，以及SGI（64個CPU）和國產神威高性能計算機之外，還擁有最先進的分子模擬和藥物設計軟件，如：InsightII, Catalyst, TOPKAT, Sybyl和DOCK等。此外，DDDC還利用MDL公司所提供的藥物數據報道數據庫（MDDR）、綜合藥物化學數據庫（CMC）、化合物篩選數據庫（ACDSC）和自主開發(fā)的中國天然產物數據庫（CNPD）等數據庫建立了超過250萬個化合物的大型藥物虛擬篩選數據系統(tǒng)。在抗SARS科研攻關中，DDDC參加了抗SARS藥物研究，開展了探索SARS病毒的致病機理、藥物設計、虛擬篩選和分子水平篩選的工作。DDDC所擁有的先進的軟硬件及實驗儀器設備，保證了其在SARS的致病機理和抗SARS藥物研究的領先地位。二、 計算機在中藥方劑研究中的應用 聚類分析法分析中藥成分中成藥成分分析是一件艱巨且復雜的工作,文獻中多以薄層層析法作為分析手段,雖然此法有成本低和操作簡單等優(yōu)點,但在實際應用上仍有不少限制。例如須要掌握不同藥材的指標成分,并要取得有關對照品作分析之用。另外,提取過程及層析分析系統(tǒng)會因不同的指標成分而有所不同。再者,一般中成藥都由好幾種藥材合制而成,令其成分提取和分析更加復雜。因此,若要采用薄層層析法對4000種中成藥進行成分分析,將會是一件非常花費人力和時間的工作。聚類分析法本身是一種屬于無監(jiān)督學習系統(tǒng)的化學模式識別方法,在特征空間中直接尋找點群或其他可識別的數據結構,進行樣本的歸類。此法亦曾應用于藥材的鑒別和分類,應用于中成藥成分分析，首先要選取合適的方法去提取藥材的特征數據,以多維特征空間表達出來,再把中成藥樣本所得數據投影到這個特征空間上,根據點群的分布進行歸類。在同一萃取及氣相色譜條件下,本法觀察所得不同藥材會得到不同特征色譜圖,其數據結構可滿足聚類分析的要求,分析程序如下:把有ｍ個色譜峰的目標藥材色譜圖表達于一個ｍ維特征空間,然后把能與藥材色譜峰配對的中成藥色譜峰投影到這ｍ維特征空間上,配對的準則是看中