【文章內(nèi)容簡介】 制 共同傳遞(五)傳出神經(jīng)遞質(zhì)的消失 　Ach 作用的消失主要通過被突觸間隙的乙酰膽堿酶（AchE）所分解，每一分子的AchE 在一分鐘內(nèi)能完成水解 105 分子的 Ach，其中水解產(chǎn)物膽堿可被攝入神經(jīng)末梢，作為 Ach 再合成原料。NA 的失活主要依賴于神經(jīng)末梢的攝取，即為攝取 1。釋放量的 NA 約有 75－90%被這種方式所攝取。攝取進(jìn)入神經(jīng)末梢突觸的 NA 可進(jìn)一步轉(zhuǎn)運進(jìn)入囊泡中貯存，即為囊泡攝取。部分未進(jìn)入囊泡的 NA 可被胞質(zhì)液中線粒體膜上的單胺氧化酶（MAO）破壞。許多非神經(jīng)組織如心肌、血管、腸道平滑肌也可攝取 NA 即為攝取 2。這種攝取方式對 NA 的攝取量較大，但其親合力則遠(yuǎn)低于攝取 1。且被攝取 2 攝入組織的 NA 并不貯存而很快被細(xì)胞內(nèi)兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT ）和 MAO 所破壞，因此可認(rèn)為，攝取 1 為貯存型攝取，攝取 2 為代謝型攝取。二、 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體（一） 受體命名　能與 Ach 結(jié)合的受體稱為乙酰膽堿受體?？煞譃槎巨A型膽堿受體（M 膽堿受體）和煙堿型膽堿受體（N 膽堿受體） ?？膳c NA、AD 結(jié)合的受體稱腎上腺素受體，可分為 α 腎上腺素受體（α 受體）和 β 腎上腺素受體（β 受體） 。（二） 受體分型 膽堿受體亞型　五種亞型：M M M M M 5。 N 膽堿受體亞型　N m 受體、N n 受體。 腎上腺素受體分型　α 受體亞型主要為 α α 2 兩種亞型，其中 α α 214 / 113受體已被克隆出六種亞型基因，而 β 受體進(jìn)一步分為 β β β 3 三種亞型。（三） 受體功能及其分子機制 M 膽堿受體　鳥核苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白（G 蛋白）耦聯(lián)的超級家族受體 N 膽堿受體　配體門控離子通道型受體 腎上腺素受體　G 蛋白耦聯(lián)受體，第三節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能機體的多數(shù)器官都接受上述兩類神經(jīng)的雙重支配，而產(chǎn)生效應(yīng)往往相互拮抗，同時興奮時，占優(yōu)勢的神經(jīng)效應(yīng)通常會顯現(xiàn)出來。如竇房結(jié)，當(dāng)腎上腺素能神經(jīng)興奮時，引起心率加快；但膽堿能神經(jīng)興奮時則引起心率減慢，是以后者效應(yīng)為優(yōu)勢的。故兩類神經(jīng)興奮時，常表現(xiàn)為心率減慢，作用部位及功能見表 1。表 1 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的主要受體功能生理指征 腎上腺素受體興奮 膽堿受體興奮類型 效應(yīng) 效應(yīng)心臟心率收縮力傳導(dǎo)自律性β 1β 1β 1β 1++++++++++++++++動脈靜脈α 1， α 2β 1,β 2收縮舒張無作用無作用氣管支氣管 β 2 舒張+ 收縮++胃壁腸壁括約肌α 1α 2β 2α 1α 2β 2β 2α 1舒張+舒張+收縮+收縮+++收縮+++舒張+膽囊膽道 β 2 舒張+ 收縮+平滑肌膀胱逼尿肌三角肌與括約肌β 2α 1舒張+收縮++M受體收縮+++舒張++15 / 113瞳孔開大肌瞳孔擴(kuò)約肌睫狀有肌α 1β 2收縮(散 )++舒張(遠(yuǎn) )+無作用收 縮 (瞳 )+++收 縮 (近 )+++汗腺分 泌 α 1 +(手 心 ) （ 交 ） +++唾液腺分 泌 α 1βK+和 H2O淀粉酶+K+和 H2O+++腺體支氣管腺體α 1β 2減少增加分泌+++代　謝肝臟糖代謝骨骼肌糖代謝脂肪代謝α 1β 2β 2α 1β 2 β 3糖 原 分 解 、 異 生肝糖原分解+脂肪分解+++無作用無作用無作用第四節(jié) ENS 藥物的作用形式和分類一、基本作用形式：直接作用于受體影響遞質(zhì)合成、轉(zhuǎn)運、貯存、釋放與失活二、藥物的分類第六章 膽堿受體激動藥 第一節(jié) M 膽堿受體激動藥 一、膽堿酯類乙酰膽堿ACh 為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。其性質(zhì)不穩(wěn)定，極易被體內(nèi) AChE 水解，故毒性較小。因作用廣泛，選擇性差，主要用于動物實驗?！舅幚碜饔门c機制】 （1）血管舒張：靜脈注射小劑量本藥可使全身血管舒張而造成血壓短暫下降，并伴有反射性心率加快。其舒血管作用主要機制是由于激動血管內(nèi)皮細(xì)胞 M3 亞型，導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性舒張因子（EDRF）即一氧化氮（NO ）釋放，從而引起鄰近平滑肌細(xì)胞松弛。16 / 113 （2）減慢心率：亦稱負(fù)性頻率作用。ACh 能使竇房結(jié)舒張期自動除極延緩、復(fù)極化電流增加，從而延長動作電位達(dá)閾值的時間，導(dǎo)致心率減慢。 （3）減慢房室結(jié)和浦肯野纖維傳導(dǎo)：即為負(fù)性傳導(dǎo)作用。ACh 可延長房室結(jié)和浦肯野纖維的不應(yīng)期，使其傳導(dǎo)減慢。 （4）減弱心肌收縮力：即為負(fù)性肌力作用。心室的膽堿能神經(jīng)支配較少，因此，盡管 ACh 對心室肌有一定抑制作用，但它對心房收縮的抑制作用大于心室。 ACh 除了對心室肌的直接抑制作用以外，還能間接通過減弱支配心室的交感神經(jīng)活動，抑制心室收縮力。這是由于迷走神經(jīng)末梢與交感神經(jīng)末梢緊密相鄰，迷走神經(jīng)末梢所釋放的ACh 可激動交感神經(jīng)末梢突觸前膜 M 膽堿受體，抑制交感神經(jīng)末梢 NA 釋放，從而使心室收縮力減弱。 （5）縮短心房不應(yīng)期：ACh 不影響心房肌的傳導(dǎo)速度，但可使心房不應(yīng)期及動作電位時程縮短（即為迷走神經(jīng)作用） 。 ACh 可明顯興奮胃腸道，增加其收縮幅度和張力，也可增加胃腸平滑肌蠕動，并可促進(jìn)胃腸分泌，產(chǎn)生惡心、曖氣、嘔吐、腹痛及排便等癥狀。 ACh 可增強泌尿道平滑肌的蠕動和膀胱逼尿肌的收縮，使膀胱最大自主排空壓力增加，降低膀胱容積，同時舒張膀胱三角區(qū)和外括約肌，導(dǎo)致膀胱排空。 ACh 可增加多種腺體的分泌、收縮支氣管、興奮頸動脈竇和主動脈弓的化學(xué)感受器。當(dāng) ACh 局部滴眼時，可致瞳孔收縮，調(diào)節(jié)于近視。此外， ACh 尚可作用于自主神經(jīng)節(jié)和骨骼肌的神經(jīng)肌肉接頭的膽堿受體，使交感、副交感神經(jīng)節(jié)興奮，肌肉收縮。由于 ACh 不易進(jìn)人中樞，故盡管中樞神經(jīng)系統(tǒng)有膽堿受體存在，外周給藥很少產(chǎn)生中樞作用。 醋甲膽堿醋甲膽堿作用時間較長，主要用于口腔粘膜干燥癥，偶用于支氣管高敏性的診斷?？ò湍憠A 卡巴膽堿不易被膽堿酯酶水解，作用時間較長。但選擇性差、作用廣泛、副作用較多，且阿托品對它的解毒效果差，故較少全身給藥，目前主要用于局部滴眼以治療青光眼。貝膽堿17 / 113 貝膽堿不易被膽堿酯酶水解。可用于術(shù)后腹氣脹、胃張力缺乏癥及胃滯留癥等的治療。也可用于手術(shù)后尿潴留及口腔粘膜干燥癥的治療。 二、生物堿類毛果蕓香堿毛果蕓香堿（pilocarpine ，匹魯卡品） ，是從南美洲小灌木毛果蕓香屬植物中提出的生物堿?！舅幚碜饔门c機制】 能直接作用于副交感神經(jīng)（包括支配汗腺交感神經(jīng)）節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器官的 M 膽堿受體，尤其對眼和腺體作用較明顯。 （1） 縮瞳：本藥可激動瞳孔括約肌的 M 膽堿受體，表現(xiàn)為瞳孔縮小。（2）降低限內(nèi)壓：毛果蕓香堿通過縮瞳作用可使虹膜向中心拉動，虹膜根部變薄，從而使處于虹膜周圍的前房角間隙擴(kuò)大，房水易于經(jīng)濾簾進(jìn)人鞏膜靜脈竇，使眼內(nèi)壓下降。（3）調(diào)節(jié)痙攣：毛果蕓香堿激動睫狀肌 M 受體使環(huán)狀肌纖維向瞳孔中心方向收縮，造成懸韌帶放松，晶狀體由于本身彈性變凸，屈光度增加，此時只適合于視近物，而難以看清遠(yuǎn)物。毛果蕓香堿的這種作用稱為調(diào)節(jié)痙攣。 毛果蕓香堿（10～15mg 皮下注射）可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌。此外，其他腺體如淚腺、胃腺、胰腺、小腸腺體和呼吸道腺體分泌亦增加。 　 除興奮眼內(nèi)瞳孔括約肌和睫狀肌外，本藥還能興奮腸道平滑肌、支氣管平滑肌、子宮、膀胱及膽道平滑肌。 【臨床應(yīng)用】 青光眼 【不良反應(yīng)］毛果蕓香堿過量可出現(xiàn) M 膽堿受體過度興奮癥狀，可用足量阿托品對抗，并采用對癥療法和支持療法。第二節(jié) N 膽堿受體激動藥煙堿，亦稱尼古丁，由煙葉中提取，可興奮自主神經(jīng)節(jié) NN 受體和神經(jīng)肌肉接頭的NM 膽堿受體。由于煙堿作用廣泛、復(fù)雜，故無臨床實用價值，僅具有毒理學(xué)意義。 第七章 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥18 / 113 膽堿酯酶可分為乙酰膽堿酯酶（AChE）和假性膽堿酯酶兩類，前類亦稱真性膽堿酯酶，主要存在于膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙，后一類膽堿酯酶對乙酰膽堿特異性較低。下面所提及的主要是乙酰膽堿酯酶（AChE） 。AChE 通過下列三個步驟水解 ACh：①ACh 分子中帶正電荷的季銨陽離子頭，以靜電引力與 AChE 的陰離子部位相結(jié)合，同時 ACh 分子中的羰基碳與 AChE 酯解部位的絲氨酸的羥基以共價鍵結(jié)合，形成 ACh 與 AChE 的復(fù)合物；②ACh 與 AChE 復(fù)合物裂解為膽堿和乙酰化 AChE；③乙?；?AChE 迅速水解，分離出乙酸，使酶的活性恢復(fù)。抗膽堿酯酶藥與 ACh 一樣也能與 AChE 結(jié)合，但結(jié)合較牢固，水解較慢，使AChE 活性受抑制，從而導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)末梢釋放的 ACh 堆積，產(chǎn)生擬膽堿作用。 一、易逆性抗 AChE 藥 【藥理作用與機制】 本類藥物結(jié)膜用藥時可使結(jié)膜充血，并可收縮瞳孔括約肌和睫狀肌，而引起縮瞳和調(diào)節(jié)痙攣，使視力調(diào)節(jié)在近視狀態(tài)。由于上述作用可促使眼房水回流，從而使眼內(nèi)壓下降。 不同的抗 AChE 藥對胃腸道平滑肌具不同作用。新斯的明可促進(jìn)胃的收縮及增加胃酸分泌，其作用主要為阻礙了 ACh 水解所致。此外，新斯的明尚可促進(jìn)小腸、大腸（尤其是結(jié)腸 ）的活動，促進(jìn)腸內(nèi)容排出。 大多數(shù)強效抗 AChE 藥對骨骼肌主要作用是通過其抑制神經(jīng)肌肉接頭 AChE 活性，但亦有一定的直接興奮作用。一般認(rèn)為抗 AChE 藥可逆轉(zhuǎn)由競爭性神經(jīng)肌肉阻斷劑引起的肌肉松弛，但并不能有效拮抗由除極化型肌松藥引起的肌肉麻痹。 由于許多腺體如支氣管腺體、淚腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小腸及胰腺等均受膽堿能節(jié)后纖維支配，故低劑量的抗 AChE 藥即可增敏神經(jīng)沖動所致的腺體分泌作用。這類藥物尚可引起細(xì)支氣管和輸尿管平滑肌纖維收縮。 【臨床應(yīng)用】抗 AChE 藥主要用于治療重癥肌無力、腹氣脹和尿潴留、青光眼和解救競爭性神經(jīng)肌肉阻斷藥過量中毒。新斯的明 【藥理作用與機制】新斯的明（neostigmine）可抑制 AChE 活性而發(fā)揮完全擬膽堿作用，即可激動 MN 膽堿受體。此外尚能直接激動骨骼肌運動終板上的 NM 受體。其19 / 113作用特點為對腺體、眼、心血管及支氣管平滑肌作用弱，對骨骼肌及胃腸平滑肌興奮作用較強。 【體內(nèi)過程］為季鉸類化合物，其溴化物口服后吸收少而不規(guī)則，新斯的明既可被血漿中的 AChE 水解，亦可在肝臟代謝。不易進(jìn)人中樞神經(jīng)系統(tǒng)。 【臨床應(yīng)用】 重癥肌無力、腹氣脹及術(shù)后尿潴留、陣發(fā)性室上性心動過速、對抗競爭性神經(jīng)肌肉阻斷藥過量等。【不良反應(yīng)】 與膽堿能神經(jīng)過度興奮癥狀相似，包括進(jìn)行性流涎、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉。過量時可導(dǎo)致膽堿能危象，表現(xiàn)為大量出汗、尿便失禁、瞳孔縮小、睫狀肌痙攣、前額疼痛和心律失常。還可出現(xiàn)胸悶和喘鳴。中毒死亡原因是呼吸衰竭或心臟停搏。禁用于機械性腸或泌尿道梗阻病人。吡斯的明吡斯的明的作用類似于新斯的明，起效緩慢，作用時間較長。主要用于治療重癥肌無力，亦可用于治療麻痹性腸梗阻和術(shù)后尿潴留。不良反應(yīng)與新斯的明相似，但 M膽堿受體效應(yīng)較弱。毒扁豆堿毒扁豆堿作用與新斯的明相似，但無直接激動受體作用。其結(jié)構(gòu)為叔胺類化合物，可進(jìn)入中樞。眼內(nèi)局部應(yīng)用時，其作用類似于毛果蕓香堿，但較強而持久，表現(xiàn)為瞳孔縮小，眼內(nèi)壓下降。吸收后外周作用與新斯的明相似，表現(xiàn)為 M、N 膽堿受體激動作用，進(jìn)人中樞后亦可抑制中樞 AChE 活性而產(chǎn)生作用。臨床主要用于治療青光眼。與毛果蕓香堿相比，本藥奏效較快，刺激性亦較強，長期給藥時，患者不易耐受，可先用本藥滴眼數(shù)次后，改用毛果蕓香堿維持療效。本藥滴眼后可致睫狀肌收縮而引起調(diào)節(jié)痙攣，并可出現(xiàn)頭痛。滴眼時應(yīng)壓迫內(nèi)眥，以免藥液流人鼻腔后吸收中毒。本藥全身毒性反應(yīng)較新斯的明嚴(yán)重，大劑量給藥時可致呼吸麻痹。依酚氯銨依酚氯銨抗 AChE 作用明顯減弱，但對骨骼肌仍有較強作用，本藥顯效較快，但維持時間較短，用藥后可立即改善癥狀，使肌肉收縮力增強，但維持時間很短，5～15分鐘后作用消失，故不宜作為治療用藥。臨床上常用于診斷重癥肌無力，尚可用于鑒別在重癥肌無力的治療過程中癥狀未被控制是由于抗 AChE 藥過量或不足。安貝氯銨安貝氯銨作用類似于新斯的明，但較持久，主要用于重癥肌無力治療，尤其是不20 / 113能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。加蘭他敏加蘭他敏作用與新斯的明類似，可用于重癥肌無力、脊髓灰白質(zhì)炎后遺癥等治療，也可用于治療競爭性神經(jīng)肌肉阻斷藥過量中毒。地美溴按 地美溴銨為一種作用時間較長的易逆性抗膽堿酯酶藥，主要用于青光眼治療，適用于治療無晶狀體畸形的開角型青光眼及對其他藥物無效的青光眼病人。他克林 他克林能易逆性抑制中樞膽堿酯酶活性，能較長時間滯留在中樞，主要用于阿爾茨海默病的治療。肝毒性為本藥最常見和最重要的副作用。 二、難逆性抗 ACh