alk基因突變和對(duì)應(yīng)的靶向藥物doc(編輯修改稿)
2024-08-11 04:15 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 勞拉替尼（Lorlatinib，PF06463922），該藥應(yīng)該算是第三代ALK抑制劑，可抑制克唑替尼耐藥的9種突變，具有較強(qiáng)的血腦屏障透過(guò)能力，入腦效果較強(qiáng)，特別適合對(duì)其他ALK耐藥的晚期NSCLC患者。2016年6月5日，輝瑞在ASCO會(huì)議上公布了該藥的I/II期臨床研究數(shù)據(jù)，入組的54例患者有41例為ALK陽(yáng)性，12例為ROS陽(yáng)性，其中39例有腦轉(zhuǎn)移。該臨床試驗(yàn)最終確定的給藥方案為每日1次100mg，患者的總應(yīng)答率為46%，3例實(shí)現(xiàn)完全應(yīng)答，16例實(shí)現(xiàn)部分應(yīng)答，另外還顯示出縮小轉(zhuǎn)移性的腦部腫瘤體積的效果。 另外還有幾個(gè)藥物如X396，ASP3026等，其相應(yīng)的靶點(diǎn)和相關(guān)數(shù)據(jù)見(jiàn)下圖，如有興趣的可以追溯相關(guān)參考文獻(xiàn)進(jìn)行延伸閱讀。圖3：ALK新一代抑制劑的特點(diǎn)，最后兩列為可以克服的克唑替尼耐藥位點(diǎn)，以及無(wú)能為力的位點(diǎn)?！ ∪?、HSP90抑制劑與ALK耐藥 聯(lián)合熱休克蛋白（HSP90）是一類(lèi)稱(chēng)為“分子伴侶”的蛋白質(zhì)，可幫助新合成的蛋白質(zhì)形成發(fā)揮他們特定生物學(xué)功能的正確形狀。體外細(xì)胞系研究發(fā)現(xiàn)HSP90抑制劑Ganetespib對(duì)ALK陽(yáng)性的細(xì)胞系有活性，且不管是否經(jīng)過(guò)克唑替尼處理都是如此（見(jiàn)下圖）。我們可以看到突變的EML4ALK和HSP90是需要相互結(jié)合的。目前有關(guān)HSP90抑制劑Ganetespib的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中?！ ×硪环NHSP90抑制劑是AUY922，目前正在進(jìn)行ALK陽(yáng)性的NSCLC的II期臨床試驗(yàn)，每周計(jì)量70mg/平米。疾病控制率為59%（未經(jīng)克唑替尼治療的控制率為100%，克唑替尼耐藥組的為36%）。圖4：ALK陽(yáng)性NSCLC的靶向治療機(jī)制 四、EGFR和ALK雙突變患者 普遍認(rèn)為，ALK和EGFR基因是互斥的，因?yàn)槟[瘤其實(shí)沒(méi)有必要制造兩個(gè)驅(qū)動(dòng)基因。但是對(duì)于后期經(jīng)過(guò)多種治療后，反復(fù)耐藥的患者。EGFR和ALK共存的概率也不容忽視。對(duì)于這一部分患者，聯(lián)合使用EGFR和ALK的抑制劑較好，比單獨(dú)使用一種起到更好的控制作用，但是聯(lián)合治療副作用會(huì)較大，也需要看患者的耐受情況。目前關(guān)于兩類(lèi)靶向藥物聯(lián)用效果、副作用等還缺乏數(shù)據(jù)。當(dāng)然這部分患者可以考慮下Brigatinib（AP26113），該藥是ALK和EGFR雙靶點(diǎn)的抑制劑，可以考慮
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