2化藥仿制藥研究一般性指導(dǎo)原則學(xué)習(xí)doc(編輯修改稿)
2024-08-11 03:47 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 料，并非多多益善。 重視處方設(shè)計(jì)，選擇關(guān)鍵考察項(xiàng)目進(jìn)行篩選和優(yōu)化如固體口服制劑的溶出行為等 工藝選擇和設(shè)計(jì)應(yīng)充分考慮工業(yè)化放大生產(chǎn)的可行性制備工藝應(yīng)符合GMP要求，制備工藝與生產(chǎn)設(shè)備的可匹配性 關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)及工藝參數(shù)控制范圍（通過工藝驗(yàn)證證明參數(shù)的合理）關(guān)鍵工藝參數(shù)都需驗(yàn)證基本思路：可獲得被仿制品部分處方信息時(shí)（如參考被仿制品說明書等資料）：步驟： ①分析被仿制品處方的合理性：（最新處方、理論角度、輔料安全性3方面）如合理，則進(jìn)行用量篩選優(yōu)化研究②進(jìn)行用量篩選和優(yōu)化③考察關(guān)鍵生產(chǎn)工藝環(huán)節(jié)及工藝參數(shù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響（如難溶性藥物的粒度控制、小規(guī)格制劑的混合方式與混合時(shí)間）④確定關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)⑤關(guān)鍵工藝參數(shù)的控制⑥確定制備工藝⑦工藝放大⑧工藝驗(yàn)證其中，②③④⑤往往是交叉研究過程，最重要的是選擇關(guān)鍵考察指標(biāo)（如溶出/釋放曲線）對(duì)比研究。⑥確定制備工藝前，樣品與被仿制品的影響因素（或加速）對(duì)比試驗(yàn)很重要，試驗(yàn)時(shí)以原料藥、輔料分別做對(duì)照組。影響因素不局限于10天，可以用更苛刻的條件，以便能區(qū)分、優(yōu)選更好的處方工藝。被仿制品處方工藝均未知步驟： ①根據(jù)主要理化性質(zhì)及劑型特點(diǎn)選擇合適的與主藥相容性良好的輔料②進(jìn)行詳細(xì)的處方用量篩選和優(yōu)化后同2項(xiàng)下③～⑧8號(hào)資料內(nèi)容：一、 參比制劑的選擇二、 分析處方的合理性三、 原料藥的選擇四、 規(guī)格依據(jù)五、 處方篩選 初步選定主藥粉碎粒度 設(shè)計(jì)小試處方及工藝，進(jìn)行處方工藝研究 對(duì)小試樣品質(zhì)量進(jìn)行分析。包括外觀、硬度、崩解、融變、溶出等 根據(jù)前次分析結(jié)果，調(diào)整處方或工藝參數(shù)★ 常見的工藝參數(shù)1) 藥物粉碎的具體方法，粒度要求2) 藥物與輔料的混合方法，采用的設(shè)備、混合時(shí)間3) 片劑濕法制粒時(shí)粘合劑的加入量及加入方法4) 粘合劑配制溶劑（是否有機(jī)溶劑，考慮溶劑殘留）的選擇5) 濕顆粒的干燥溫度及時(shí)間6) 顆粒粒度分布7) 終混方式、時(shí)間8) 崩解劑、潤(rùn)滑劑加入考察9) 片劑壓片壓力10) 包衣操作溫度、包衣液霧化壓力、噴液方式及速度、干燥溫度及時(shí)間11) 吸濕性考察 暫定處方工藝，制備小試樣品與參比制劑做溶出曲線對(duì)比研究 溶出曲線一致，則進(jìn)行下一步（影響因素對(duì)比研究試驗(yàn)），不一致，則再進(jìn)行上述項(xiàng)研究，直到制備出于參比制劑質(zhì)量一致的樣品 質(zhì)量一致的樣品進(jìn)行影響因素對(duì)比試驗(yàn) 影響因素試驗(yàn)結(jié)果若一致，則確定處方工藝；若不一致，則返回繼續(xù)研究 確定制備工藝 原輔料的作用及其輔料用量的依據(jù)輔料的型號(hào)必須交待 原輔料供應(yīng)商的全檢報(bào)告及進(jìn)廠自檢報(bào)告（全檢）均需附上 明確表示，如何控制原輔料的質(zhì)量？1 中試放大三批，對(duì)制備工藝進(jìn)行中試驗(yàn)證1 生產(chǎn)工藝驗(yàn)證驗(yàn)證內(nèi)容如下表：1）注明批量、批次2）注明投料量和收得率3）工藝過程中可能產(chǎn)生或引入的雜質(zhì)或其他中間產(chǎn)物4）影響因素試驗(yàn)：光照、高溫、高濕（省去某項(xiàng)應(yīng)說明原因）工藝研究資料要明確：小試規(guī)模研究的處方、工藝、步驟、參數(shù)是什么？中試放大研究的規(guī)模、批次，關(guān)注處方、工藝、步驟、參數(shù)是否有調(diào)整，并擬定出工藝操作程序與參數(shù)變化的允許范圍三、仿制藥質(zhì)量研究（10資料）詳見“相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則”（化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則）等；◆關(guān)注質(zhì)量研究項(xiàng)目的全面性：研究項(xiàng)目的確定可以參考被仿制藥的質(zhì)量控制信息，例如公
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