【文章內容簡介】 性功能的影響與藥物劑量之間有何關系等問題，尚有待于進一步研究和觀察?！局苿勘酒烦Ｓ脛┝繛?~6mg/d，口服本品治療ED的有效率為45%~60%，副作用偶見嘔吐、惡心、嗜睡等。第三節(jié) 溴隱停溴隱停(bromocriptine, 溴麥角隱停)是人工合成的麥角生物堿溴代衍生物，為強的多巴胺受體激動劑。本品適用于血清在正常范圍內的高催乳素癥拌ED者。~，副作用有嘔吐、惡心和低血壓等。第二十三章 中樞性調節(jié)劑第一節(jié) 曲拉唑酮曲拉唑酮 (trazodone，氯哌三唑酮)是5羥色胺（5HT2）受體阻滯劑，既能阻滯中樞的5HT2受體，又能阻斷外周突觸前5HT2的再攝取。 還是α2腎上腺素受體阻滯劑，使陰莖疲軟的交感神經管制受阻。本品作為抗抑郁劑應用時發(fā)現(xiàn)有陰莖異常勃起現(xiàn)象而引起關注。本品常用劑量為100~200mg/d，睡前口服?？诜酒分委烢D的有效率為65%，%。主要不良反應為異常勃起和嗜睡等；與育亨賓聯(lián)用有協(xié)同作用。第二節(jié) 左旋多巴 左旋多巴（Levodopa）又稱L－多巴（LDopa），為酪氨酸的羥化物，在體內是左旋酪氨酸合成兒茶酚胺的中間產物。左旋多巴是多巴胺（DA）的直接前體，口服后可更自由地透人血腦屏障（The blood－brain－barrier，BBB），然后脫梭為DA和NA。臨床報告表明，治療原發(fā)性或腦炎后遺癥的巴金森氏綜合征（巴金森氏癥，震顫麻痹，Parkinson’s disease），目前最為有效的藥物首推左旋多巴?！景l(fā)現(xiàn)史】 在1960年廣泛應用左旋多巴于巴金森氏綜合征治療時，發(fā)現(xiàn)其激發(fā)性欲的作用（The Aphrodisiac effects）是大腦中神經遞質所調控的。醫(yī)生們觀察到某些病人服用這類藥物后，會明顯增強性樂趣（Sexual interest）。1970年，男性巴金森氏病患者服用左旋多巴治療后，對女護士和女性病人會明顯表現(xiàn)出性興奮。由此使他的同事們大為震驚。期陸續(xù)有研究報告，在：民用左旋多巴后，一些男女病人表現(xiàn)出很明顯的性欲增強。自此以后，醫(yī)學界同仁們開始廣泛地進行左旋多巴等藥物對性功能影響機理的研究。 【體內過程】 左旋多巴口服后，通過左旋芳香氨基隊的主動轉運系統(tǒng)從小腸迅速吸收，～2小時血藥濃度達離峰，血漿半衰期為1～3小時。左旋多巴的吸收速度受到幾種因素的影響，如胃排空延緩（如同服抗膽堿藥）、胃酸酸度高或小腸中有其他氨基酸與左旋多巴競爭主動轉運系統(tǒng)（如高蛋白飲食）等，均可降低其生物利用度。 左旋多巴吸收后，在首次通過肝臟時，大部分即被脫羧，轉變?yōu)镈A，也有相當部分在腸、心、腎中被脫羧為DA，而DA不易透過BBB，因此，實際上進入中樞神經系統(tǒng)的左旋多巴不到1％。在外周組織中形成的大量DA是造成其不良反應的主要原因，若同時服用外周脫羧酶抑制劑（加α－甲基多巴肼），就可以減少其外周的不良反應。 由左旋多巴脫羧生成的DA，除一小部分經多巴胺β－羥化酶催化轉變?yōu)镹A之外，其余都代謝成為高香草酸（HVA）及二羥苯乙酸；小部分則可轉變?yōu)楹谏兀∕elanin）；余下部分經甲基化而轉變?yōu)?－甲氧基多巴；上述代謝產物均由腎臟迅速排泄。 【藥理作用和臨床應用】 左旋多巴在腦內轉變?yōu)镈A，補充了腦內紋狀體中DA的不足，因而，具有抗震頂麻痹的療效。左旋多巴對于其他原因（如老年性血管硬化、慢性錳中毒等）引起的巴金森氏綜合征也有效；但是，對于由抗精神病藥（如吩噻嗪類氯丙嗪等）所致的錐體外系不良反應，則臨床用量無效，這是因為吩噻嗪類抗精神病藥能夠阻斷中樞DA受體，從而難以發(fā)揮作用的緣故。左旋多巴也可用于肝昏迷的治療。對性功能的影響：有研究表明，50％以上的男性巴金森氏病患者服用左旋多巴后，可以產生催欲作用，在男性和女性均可增強性樂趣或性活力。動物實驗資料證實，由于左旋多巴使腦內DA水平提高而使催欲作用增強。也有證據(jù)證明，當腦內5－HT（Serotonin）水平降低時，也可使雄住動物性行為（Sexual behavior）活潑，如應用對氯苯丙氨酸（PCPA）或抗5－HT藥物后，即可使腦內5－HT受抑制，動物的性行為活潑。如前所述，人類的射精活動受腦內兒茶酚胺系統(tǒng)和5－HT系統(tǒng)的調節(jié)，前者為射精的激活系統(tǒng)，后者則為射精的抑制系統(tǒng)，正常時有賴于兩系統(tǒng)的協(xié)調和統(tǒng)一。給犬注射利血平（）抑制腦內的單胺（Monoamine）,24小時后雄性實驗動物陰莖仍能正常勃起，但射精消失，此時給予兒茶酚胺前體左旋多已（50mg／kg體重），射精即見恢復，若測定腦內DA則可見增高。業(yè)己證明，腦內，特別是丘腦下部的DA對射精起著促進的作用。木村行雄等學者主張應用左旋多巴、Dimetotiazine（具有抗5HT作用）和三羥苯丙酮（Trihydroxypropiophenone）（COMT阻滯劑）三藥單用或合用，以促進射精活動。有報道單用或合用上述三藥治療高位中樞異常所致的射精障礙10例，其中7例獲得治愈或改善。左旋多巴和三羥苯丙酮合用可治療無情欲高潮的射精障礙，并獲得療效。劉任等人以性教育、心理治療、麻黃素、麻黃素合用左旋多巴、左旋多巴等多種方法共治療127例不射精癥，治愈108例（85％）。紐約大學的Angrist和Gershon曾給兩組精神病病人服用大劑量左旋多巴（達6g/日），發(fā)現(xiàn)精神分裂癥10例中有4例、其他失調癥6例中有3例可引起催欲作用。有2例男性病人服用左旋多巴后導致明顯性幻想（Sexual delusions）。其中一位在青春期曾進行過真腸手術而致陽萎；另一位則脊柱發(fā)生障礙。 有一例男性病人由于應用左旋多巴每日5g而引起性欲增強；另一例男性病人所致性欲增強與給予的左旋多巴劑量大小密切相關。 通過更仔細的臨床觀察和分析表明，左旋多巴對內分泌功能具有很強的作用，能夠抑制PRL和增加血循環(huán)中的生長激素水平，但是，在男性中并不能增加睪丸酮的水平。據(jù)推測，患者性欲改善的主要原因之一，可能是由于接受左旋多巴治療之后病情緩解的緣故。 【不良反應】 左旋多巴的不良反應多見，主要是由于在體內轉變?yōu)镈A所致。 胃腸道反應：在治療初期，約有80％患者可出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲減退等癥狀。繼續(xù)用藥后可見消失。偶見胃潰瘍出血或穿孔。 心血管反應：治療初期約30％患者可出現(xiàn)輕度體位性低血壓，少數(shù)患者有頭暈，甚至暈倒。繼續(xù)用藥可自然減輕。DA對腎上腺素β受體有激動作用，因此，可能會引起心律失常。 不自主的異常運動和精神障礙：如失眠、焦慮、狂躁、幻覺、情感抑郁等。 左旋多巴禁用于急性精神病患者、溶血性貧血，孕婦（因動物實驗曾發(fā)現(xiàn)畸胎）、閉角型青光眼、心血管疾病、嚴重內分泌疾病等患者。有消化性潰瘍病史、精神病史或驚厥病史者都應慎用。維生素B酚噻嗪類抗精神病藥物、利血平類降壓藥等均不宜與左旋多巴合用，因可降低其療效。 【制劑】左旋多巴片劑：50mg/片、100mg/片、250mg／片?！?，每隔3～～，維持量通常為3～6g/日，分4～6次飯后服。第三節(jié) 士的寧士的寧（番木鱉堿，Strychnine），是由植物番木鱉（Strychnos nux vomica L.）或云南馬錢子（Strychnos pierriana ）種子中提出的一種主要生物堿。生長在南美州的番木鱉屬植物并不含士的寧，而含有箭毒堿（Curare）?！景l(fā)現(xiàn)史】人們常稱番木鱉果實為“吐果”（或催吐子，Emetic nut），其實名不符實，因為士的寧并無催吐作用。而“Vomica”一字的意思是凹陷或腔穴，因為番木鱉子上有一個凹陷，傳說這是上帝（God）留下的指痕，所以才應用這個字的。番木鱉是古代著名的毒藥，《本草綱目》中稱其為馬錢子，因其形狀如馬錢的緣故而名。番木鱉野生于印度東海岸森林地帶。番木鱉子在十六世紀傳入德國，最早供毒殺鼠及其他有吝害動物使用，至今仍沿用為毒鼠藥之一種。士的寧作為鼠餌的成分，常引起小兒中毒事故，士的寧于1540年首次應用于醫(yī)學，但直至兩百年后才被廣泛應用。在大仲馬所著的《基度山伯爵》一書中就曾詳盡地描述過此藥中毒的具體癥狀。早在1817年，法國藥劑師佩利蒂爾（,1788～1842）和卡文頓（,1795～1677）首次從番木鱉種子中提出來一種主要生物堿——士的寧。1819年，他們又從番木鱉中提取出另一種生物堿——馬錢子堿（Brucine），它在化學上與士的寧相類似，而藥理作用方面則要遜色得多。到了1820年，這兩位藥劑師從金雞納樹皮中發(fā)現(xiàn)了奎寧和辛可寧，于1821年發(fā)現(xiàn)咖啡因。由于士的寧在化學上是吲哚的衍生物，分子很大，結構式復雜（實驗式為：C21H22O2N2），故而，前后半個世紀以來，吸引了有許多著名的化學家繼續(xù)進行了深入的研究工作。例如，1891年，羅比希（Loebisch）采用鋅粉蒸餾法研究母核；1892年，塔菲爾（Tafe1）發(fā)現(xiàn)其中有苯核等結構。1908年，劉克斯（H. Leuchs）從事結構研究；1909年，柏琴(Perkin)與魯濱遜（）共同參加研究；1929年，韋來特（Wieland）也參加了研究，其后又有許多國家的幾十位科學家參加進去。一直到1948年，伍德沃特（Woodward）修改了魯濱遜的錯誤結構，并以生化合成的見解提出了公認的結構式，后來經過X光衍射分析法得到了證實，最后由伍德沃特全部合成成功。士的寧實驗式C21H22O2N2中碳氫元素數(shù)目幾乎相等，而雙鍵只有四個，這意味著它是由許多環(huán)聯(lián)合而成的?，F(xiàn)在已經知道其中共有七個環(huán)，難怪其結構歷經多年而一直難以確定。臨床上常用其硝酸鹽——硝酸士的寧（Strychninum nitricum），為無色而有光譯的針狀結晶體，味極苦，可溶于水?！倔w內過程】 士的寧易由胃腸道及注射部位吸收，吸收后在體內分布均勻，迅速可由循環(huán)而進入組織。其在中樞神經系統(tǒng)中的濃度并不比其他器官內為高。士的寧在體內易被破壞，主要在肝臟內進行（80％），約有20％以原形經腎臟排出?？诜?shù)分鐘后即開始逐漸由尿排泄，雖在數(shù)天后仍可發(fā)現(xiàn)微量，但實際上在10小時內幾己排盡。士的寧的破壞非?？?，甚至可在24小時內給予約兩倍致死量而無明顯的中毒癥狀或蓄積作用。皮下注射的中毒量僅為口服量的1/2～1/3。 【藥理作用】 士的寧能夠選擇性地提高脊髓興奮功能，治療劑量（1mg）可使脊髓反射的應激性提高，反射時間縮短，神經沖動容易傳導，骨骼肌的緊張度增；中毒量（5mg）可使全身骨骼肌同時痙縮，發(fā)生強直性驚厥?，F(xiàn)認為士的寧興奮作用的機理是“解除抑制”，即阻斷脊髓閏紹細胞（Renshaw cell）（為一種抑制性神經元）的反回抑制和交互抑制的結果。在藥理學分類中，士的寧歸入中樞興奮藥一類。 現(xiàn)已證明，士的寧減弱閏紹細胞對運動神經元所呈現(xiàn)出來的抑制作用，使運動神經元對于傳人沖動的反應性加強，即所謂減低突觸阻力，導致傳出興奮加強；與此同時，興奮可在脊髓內泛發(fā)性地傳播開來。士的寧中毒所致的強直性驚厥就是輕微傳人刺激引起強烈而泛發(fā)性的興奮傳播的結果。至于生化上的機理，晚近研究證實，這是士的寧阻斷抑制性介質——甘氨酸（G1ycine,Gly）所致。有實驗證明，用離于透人法導人脊髓表面的甘氨酸的抑制作用，可被士的寧所阻斷。 士的寧對大腦皮層及視、聽分析器亦有一定的興奮作用，對延髓呼吸中樞有輕度的興奮作用。過去曾用于巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥中毒時的解救，但效果不佳，易致驚厥，故現(xiàn)已棄用。 【中毒及其解救藥】士的寧中毒并不罕見。雖然用以自殺的己不如過去來得多見，然而，對于兒童來說，士的寧中毒卻為多見，如含士的寧的糖衣導瀉丸已成為許多中毒事故的原因。中毒也可因誤服大量馬錢子而發(fā)生。 士的寧中毒的早期特征是：枕部肌肉緊張力提高，牙關緊閉，呼吸運動困難。嚴重中毒時，可有強直性痙攣的陣發(fā)性發(fā)作，角弓反張，呼吸停止，因而出現(xiàn)窒息征象。每次痙攣陣發(fā)持續(xù)約1分鐘，間歇約5～10分鐘。意識仍清晰，中毒者由于對抗性肌群的同時收縮，所以感到各關節(jié)部位有難以忍受的疼痛。經3～5次陣發(fā)后，中毒后因窒息缺氧或中樞神經系統(tǒng)（延髓中樞）麻痹致死。 如發(fā)現(xiàn)誤服大量馬餞子等，在未出現(xiàn)驚厥前，％高錳酸鉀液（KMnO4）洗胃，而驚厥發(fā)生后則忌用洗胃等措施。為著重防止驚厥的發(fā)生，宜用戊巴比妥鈉或水合氯醛（Chloral hydrate）灌腸。同時，應針對呼吸肌痙攣及呼吸運動受阻，及時采用正壓人工呼吸機輔助呼吸。 【臨床應用】 主要用于半癱、癱瘓及弱視癥，近年試用于白細胞減少癥及再生障礙性貧血等。 有時作強壯劑應用，此所謂“強壯”作用可能包含著士的寧的三方面作用，即苦昧（用作苦味健胃藥）、興奮胃腸道及提高隨意肌的張力。臨床實際應用后認為，其作為強壯劑而廣泛應用是利少弊多，不宜采用。 對于陽萎，因并非選擇性作用，故常作為一般性的性興奮劑與育亨賓等合用，～。其治療陽痿的作用機理可能在于興奮脊髓節(jié)段兩個影響勃起的中樞。 【制劑】 士的寧片劑：1 mg／片，1～3mg／次，3次／日。注射劑：2mg／瓶，1～3mg／次，皮下注射。極量：5mg/次，10mg/日，口服；5mg次，皮下注射。第二十四章 外周性調節(jié)劑第一節(jié) 酚妥拉明與罌粟堿 一、酚妥拉明酚妥拉明(phentolamine,立及丁，PHEN) 屬咪唑啉類藥物，是一種低選擇性α腎上腺素受體阻斷藥，可阻斷α1型和α2型受體。本品可同時抑制Ad和NA的α樣作用，使腎上腺素能神經張力降低，導致陰莖動脈和平滑肌擴張，（即平滑肌緊張性降低），使海綿竇血流增加，白膜平滑肌受壓，阻滯靜脈回流，從而使陰莖勃起。Brindly(1985)率先應用PHEN于ICI治療ED。Zorgniotti等（1987）