【文章內(nèi)容簡介】 性功能的影響與藥物劑量之間有何關(guān)系等問題，尚有待于進(jìn)一步研究和觀察。【制劑】本品常用劑量為4~6mg/d，口服本品治療ED的有效率為45%~60%，副作用偶見嘔吐、惡心、嗜睡等。第三節(jié) 溴隱停溴隱停(bromocriptine, 溴麥角隱停)是人工合成的麥角生物堿溴代衍生物，為強(qiáng)的多巴胺受體激動(dòng)劑。本品適用于血清在正常范圍內(nèi)的高催乳素癥拌ED者。~，副作用有嘔吐、惡心和低血壓等。第二十三章 中樞性調(diào)節(jié)劑第一節(jié) 曲拉唑酮曲拉唑酮 (trazodone，氯哌三唑酮)是5羥色胺（5HT2）受體阻滯劑，既能阻滯中樞的5HT2受體，又能阻斷外周突觸前5HT2的再攝取。 還是α2腎上腺素受體阻滯劑，使陰莖疲軟的交感神經(jīng)管制受阻。本品作為抗抑郁劑應(yīng)用時(shí)發(fā)現(xiàn)有陰莖異常勃起現(xiàn)象而引起關(guān)注。本品常用劑量為100~200mg/d，睡前口服。口服本品治療ED的有效率為65%，%。主要不良反應(yīng)為異常勃起和嗜睡等；與育亨賓聯(lián)用有協(xié)同作用。第二節(jié) 左旋多巴 左旋多巴（Levodopa）又稱L－多巴（LDopa），為酪氨酸的羥化物，在體內(nèi)是左旋酪氨酸合成兒茶酚胺的中間產(chǎn)物。左旋多巴是多巴胺（DA）的直接前體，口服后可更自由地透人血腦屏障（The blood－brain－barrier，BBB），然后脫梭為DA和NA。臨床報(bào)告表明，治療原發(fā)性或腦炎后遺癥的巴金森氏綜合征（巴金森氏癥，震顫麻痹，Parkinson’s disease），目前最為有效的藥物首推左旋多巴?！景l(fā)現(xiàn)史】 在1960年廣泛應(yīng)用左旋多巴于巴金森氏綜合征治療時(shí)，發(fā)現(xiàn)其激發(fā)性欲的作用（The Aphrodisiac effects）是大腦中神經(jīng)遞質(zhì)所調(diào)控的。醫(yī)生們觀察到某些病人服用這類藥物后，會(huì)明顯增強(qiáng)性樂趣（Sexual interest）。1970年，男性巴金森氏病患者服用左旋多巴治療后，對(duì)女護(hù)士和女性病人會(huì)明顯表現(xiàn)出性興奮。由此使他的同事們大為震驚。期陸續(xù)有研究報(bào)告，在：民用左旋多巴后，一些男女病人表現(xiàn)出很明顯的性欲增強(qiáng)。自此以后，醫(yī)學(xué)界同仁們開始廣泛地進(jìn)行左旋多巴等藥物對(duì)性功能影響機(jī)理的研究。 【體內(nèi)過程】 左旋多巴口服后，通過左旋芳香氨基隊(duì)的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)從小腸迅速吸收，～2小時(shí)血藥濃度達(dá)離峰，血漿半衰期為1～3小時(shí)。左旋多巴的吸收速度受到幾種因素的影響，如胃排空延緩（如同服抗膽堿藥）、胃酸酸度高或小腸中有其他氨基酸與左旋多巴競(jìng)爭(zhēng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（如高蛋白飲食）等，均可降低其生物利用度。 左旋多巴吸收后，在首次通過肝臟時(shí)，大部分即被脫羧，轉(zhuǎn)變?yōu)镈A，也有相當(dāng)部分在腸、心、腎中被脫羧為DA，而DA不易透過BBB，因此，實(shí)際上進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的左旋多巴不到1％。在外周組織中形成的大量DA是造成其不良反應(yīng)的主要原因，若同時(shí)服用外周脫羧酶抑制劑（加α－甲基多巴肼），就可以減少其外周的不良反應(yīng)。 由左旋多巴脫羧生成的DA，除一小部分經(jīng)多巴胺β－羥化酶催化轉(zhuǎn)變?yōu)镹A之外，其余都代謝成為高香草酸（HVA）及二羥苯乙酸；小部分則可轉(zhuǎn)變?yōu)楹谏兀∕elanin）；余下部分經(jīng)甲基化而轉(zhuǎn)變?yōu)?－甲氧基多巴；上述代謝產(chǎn)物均由腎臟迅速排泄。 【藥理作用和臨床應(yīng)用】 左旋多巴在腦內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)镈A，補(bǔ)充了腦內(nèi)紋狀體中DA的不足，因而，具有抗震頂麻痹的療效。左旋多巴對(duì)于其他原因（如老年性血管硬化、慢性錳中毒等）引起的巴金森氏綜合征也有效；但是，對(duì)于由抗精神病藥（如吩噻嗪類氯丙嗪等）所致的錐體外系不良反應(yīng)，則臨床用量無效，這是因?yàn)榉脏玎侯惪咕癫∷幠軌蜃钄嘀袠蠨A受體，從而難以發(fā)揮作用的緣故。左旋多巴也可用于肝昏迷的治療。對(duì)性功能的影響：有研究表明，50％以上的男性巴金森氏病患者服用左旋多巴后，可以產(chǎn)生催欲作用，在男性和女性均可增強(qiáng)性樂趣或性活力。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料證實(shí)，由于左旋多巴使腦內(nèi)DA水平提高而使催欲作用增強(qiáng)。也有證據(jù)證明，當(dāng)腦內(nèi)5－HT（Serotonin）水平降低時(shí)，也可使雄住動(dòng)物性行為（Sexual behavior）活潑，如應(yīng)用對(duì)氯苯丙氨酸（PCPA）或抗5－HT藥物后，即可使腦內(nèi)5－HT受抑制，動(dòng)物的性行為活潑。如前所述，人類的射精活動(dòng)受腦內(nèi)兒茶酚胺系統(tǒng)和5－HT系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，前者為射精的激活系統(tǒng)，后者則為射精的抑制系統(tǒng)，正常時(shí)有賴于兩系統(tǒng)的協(xié)調(diào)和統(tǒng)一。給犬注射利血平（）抑制腦內(nèi)的單胺（Monoamine）,24小時(shí)后雄性實(shí)驗(yàn)動(dòng)物陰莖仍能正常勃起，但射精消失，此時(shí)給予兒茶酚胺前體左旋多已（50mg／kg體重），射精即見恢復(fù)，若測(cè)定腦內(nèi)DA則可見增高。業(yè)己證明，腦內(nèi)，特別是丘腦下部的DA對(duì)射精起著促進(jìn)的作用。木村行雄等學(xué)者主張應(yīng)用左旋多巴、Dimetotiazine（具有抗5HT作用）和三羥苯丙酮（Trihydroxypropiophenone）（COMT阻滯劑）三藥單用或合用，以促進(jìn)射精活動(dòng)。有報(bào)道單用或合用上述三藥治療高位中樞異常所致的射精障礙10例，其中7例獲得治愈或改善。左旋多巴和三羥苯丙酮合用可治療無情欲高潮的射精障礙，并獲得療效。劉任等人以性教育、心理治療、麻黃素、麻黃素合用左旋多巴、左旋多巴等多種方法共治療127例不射精癥，治愈108例（85％）。紐約大學(xué)的Angrist和Gershon曾給兩組精神病病人服用大劑量左旋多巴（達(dá)6g/日），發(fā)現(xiàn)精神分裂癥10例中有4例、其他失調(diào)癥6例中有3例可引起催欲作用。有2例男性病人服用左旋多巴后導(dǎo)致明顯性幻想（Sexual delusions）。其中一位在青春期曾進(jìn)行過真腸手術(shù)而致陽萎；另一位則脊柱發(fā)生障礙。 有一例男性病人由于應(yīng)用左旋多巴每日5g而引起性欲增強(qiáng)；另一例男性病人所致性欲增強(qiáng)與給予的左旋多巴劑量大小密切相關(guān)。 通過更仔細(xì)的臨床觀察和分析表明，左旋多巴對(duì)內(nèi)分泌功能具有很強(qiáng)的作用，能夠抑制PRL和增加血循環(huán)中的生長激素水平，但是，在男性中并不能增加睪丸酮的水平。據(jù)推測(cè)，患者性欲改善的主要原因之一，可能是由于接受左旋多巴治療之后病情緩解的緣故。 【不良反應(yīng)】 左旋多巴的不良反應(yīng)多見，主要是由于在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)镈A所致。 胃腸道反應(yīng)：在治療初期，約有80％患者可出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲減退等癥狀。繼續(xù)用藥后可見消失。偶見胃潰瘍出血或穿孔。 心血管反應(yīng)：治療初期約30％患者可出現(xiàn)輕度體位性低血壓，少數(shù)患者有頭暈，甚至?xí)灥?。繼續(xù)用藥可自然減輕。DA對(duì)腎上腺素β受體有激動(dòng)作用，因此，可能會(huì)引起心律失常。 不自主的異常運(yùn)動(dòng)和精神障礙：如失眠、焦慮、狂躁、幻覺、情感抑郁等。 左旋多巴禁用于急性精神病患者、溶血性貧血，孕婦（因動(dòng)物實(shí)驗(yàn)曾發(fā)現(xiàn)畸胎）、閉角型青光眼、心血管疾病、嚴(yán)重內(nèi)分泌疾病等患者。有消化性潰瘍病史、精神病史或驚厥病史者都應(yīng)慎用。維生素B酚噻嗪類抗精神病藥物、利血平類降壓藥等均不宜與左旋多巴合用，因可降低其療效。 【制劑】左旋多巴片劑：50mg/片、100mg/片、250mg／片?！?，每隔3～～，維持量通常為3～6g/日，分4～6次飯后服。第三節(jié) 士的寧士的寧（番木鱉堿，Strychnine），是由植物番木鱉（Strychnos nux vomica L.）或云南馬錢子（Strychnos pierriana ）種子中提出的一種主要生物堿。生長在南美州的番木鱉屬植物并不含士的寧，而含有箭毒堿（Curare）?！景l(fā)現(xiàn)史】人們常稱番木鱉果實(shí)為“吐果”（或催吐子，Emetic nut），其實(shí)名不符實(shí)，因?yàn)槭康膶幉o催吐作用。而“Vomica”一字的意思是凹陷或腔穴，因?yàn)榉诀M子上有一個(gè)凹陷，傳說這是上帝（God）留下的指痕，所以才應(yīng)用這個(gè)字的。番木鱉是古代著名的毒藥，《本草綱目》中稱其為馬錢子，因其形狀如馬錢的緣故而名。番木鱉野生于印度東海岸森林地帶。番木鱉子在十六世紀(jì)傳入德國，最早供毒殺鼠及其他有吝害動(dòng)物使用，至今仍沿用為毒鼠藥之一種。士的寧作為鼠餌的成分，常引起小兒中毒事故，士的寧于1540年首次應(yīng)用于醫(yī)學(xué)，但直至兩百年后才被廣泛應(yīng)用。在大仲馬所著的《基度山伯爵》一書中就曾詳盡地描述過此藥中毒的具體癥狀。早在1817年，法國藥劑師佩利蒂爾（,1788～1842）和卡文頓（,1795～1677）首次從番木鱉種子中提出來一種主要生物堿——士的寧。1819年，他們又從番木鱉中提取出另一種生物堿——馬錢子堿（Brucine），它在化學(xué)上與士的寧相類似，而藥理作用方面則要遜色得多。到了1820年，這兩位藥劑師從金雞納樹皮中發(fā)現(xiàn)了奎寧和辛可寧，于1821年發(fā)現(xiàn)咖啡因。由于士的寧在化學(xué)上是吲哚的衍生物，分子很大，結(jié)構(gòu)式復(fù)雜（實(shí)驗(yàn)式為：C21H22O2N2），故而，前后半個(gè)世紀(jì)以來，吸引了有許多著名的化學(xué)家繼續(xù)進(jìn)行了深入的研究工作。例如，1891年，羅比希（Loebisch）采用鋅粉蒸餾法研究母核；1892年，塔菲爾（Tafe1）發(fā)現(xiàn)其中有苯核等結(jié)構(gòu)。1908年，劉克斯（H. Leuchs）從事結(jié)構(gòu)研究；1909年，柏琴(Perkin)與魯濱遜（）共同參加研究；1929年，韋來特（Wieland）也參加了研究，其后又有許多國家的幾十位科學(xué)家參加進(jìn)去。一直到1948年，伍德沃特（Woodward）修改了魯濱遜的錯(cuò)誤結(jié)構(gòu)，并以生化合成的見解提出了公認(rèn)的結(jié)構(gòu)式，后來經(jīng)過X光衍射分析法得到了證實(shí)，最后由伍德沃特全部合成成功。士的寧實(shí)驗(yàn)式C21H22O2N2中碳?xì)湓財(cái)?shù)目幾乎相等，而雙鍵只有四個(gè)，這意味著它是由許多環(huán)聯(lián)合而成的。現(xiàn)在已經(jīng)知道其中共有七個(gè)環(huán)，難怪其結(jié)構(gòu)歷經(jīng)多年而一直難以確定。臨床上常用其硝酸鹽——硝酸士的寧（Strychninum nitricum），為無色而有光譯的針狀結(jié)晶體，味極苦，可溶于水。【體內(nèi)過程】 士的寧易由胃腸道及注射部位吸收，吸收后在體內(nèi)分布均勻，迅速可由循環(huán)而進(jìn)入組織。其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的濃度并不比其他器官內(nèi)為高。士的寧在體內(nèi)易被破壞，主要在肝臟內(nèi)進(jìn)行（80％），約有20％以原形經(jīng)腎臟排出。口服數(shù)分鐘后即開始逐漸由尿排泄，雖在數(shù)天后仍可發(fā)現(xiàn)微量，但實(shí)際上在10小時(shí)內(nèi)幾己排盡。士的寧的破壞非?？?，甚至可在24小時(shí)內(nèi)給予約兩倍致死量而無明顯的中毒癥狀或蓄積作用。皮下注射的中毒量僅為口服量的1/2～1/3。 【藥理作用】 士的寧能夠選擇性地提高脊髓興奮功能，治療劑量（1mg）可使脊髓反射的應(yīng)激性提高，反射時(shí)間縮短，神經(jīng)沖動(dòng)容易傳導(dǎo)，骨骼肌的緊張度增；中毒量（5mg）可使全身骨骼肌同時(shí)痙縮，發(fā)生強(qiáng)直性驚厥。現(xiàn)認(rèn)為士的寧興奮作用的機(jī)理是“解除抑制”，即阻斷脊髓閏紹細(xì)胞（Renshaw cell）（為一種抑制性神經(jīng)元）的反回抑制和交互抑制的結(jié)果。在藥理學(xué)分類中，士的寧歸入中樞興奮藥一類。 現(xiàn)已證明，士的寧減弱閏紹細(xì)胞對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元所呈現(xiàn)出來的抑制作用，使運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元對(duì)于傳人沖動(dòng)的反應(yīng)性加強(qiáng)，即所謂減低突觸阻力，導(dǎo)致傳出興奮加強(qiáng)；與此同時(shí)，興奮可在脊髓內(nèi)泛發(fā)性地傳播開來。士的寧中毒所致的強(qiáng)直性驚厥就是輕微傳人刺激引起強(qiáng)烈而泛發(fā)性的興奮傳播的結(jié)果。至于生化上的機(jī)理，晚近研究證實(shí)，這是士的寧阻斷抑制性介質(zhì)——甘氨酸（G1ycine,Gly）所致。有實(shí)驗(yàn)證明，用離于透人法導(dǎo)人脊髓表面的甘氨酸的抑制作用，可被士的寧所阻斷。 士的寧對(duì)大腦皮層及視、聽分析器亦有一定的興奮作用，對(duì)延髓呼吸中樞有輕度的興奮作用。過去曾用于巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥中毒時(shí)的解救，但效果不佳，易致驚厥，故現(xiàn)已棄用。 【中毒及其解救藥】士的寧中毒并不罕見。雖然用以自殺的己不如過去來得多見，然而，對(duì)于兒童來說，士的寧中毒卻為多見，如含士的寧的糖衣導(dǎo)瀉丸已成為許多中毒事故的原因。中毒也可因誤服大量馬錢子而發(fā)生。 士的寧中毒的早期特征是：枕部肌肉緊張力提高，牙關(guān)緊閉，呼吸運(yùn)動(dòng)困難。嚴(yán)重中毒時(shí)，可有強(qiáng)直性痙攣的陣發(fā)性發(fā)作，角弓反張，呼吸停止，因而出現(xiàn)窒息征象。每次痙攣陣發(fā)持續(xù)約1分鐘，間歇約5～10分鐘。意識(shí)仍清晰，中毒者由于對(duì)抗性肌群的同時(shí)收縮，所以感到各關(guān)節(jié)部位有難以忍受的疼痛。經(jīng)3～5次陣發(fā)后，中毒后因窒息缺氧或中樞神經(jīng)系統(tǒng)（延髓中樞）麻痹致死。 如發(fā)現(xiàn)誤服大量馬餞子等，在未出現(xiàn)驚厥前，％高錳酸鉀液（KMnO4）洗胃，而驚厥發(fā)生后則忌用洗胃等措施。為著重防止驚厥的發(fā)生，宜用戊巴比妥鈉或水合氯醛（Chloral hydrate）灌腸。同時(shí)，應(yīng)針對(duì)呼吸肌痙攣及呼吸運(yùn)動(dòng)受阻，及時(shí)采用正壓人工呼吸機(jī)輔助呼吸。 【臨床應(yīng)用】 主要用于半癱、癱瘓及弱視癥，近年試用于白細(xì)胞減少癥及再生障礙性貧血等。 有時(shí)作強(qiáng)壯劑應(yīng)用，此所謂“強(qiáng)壯”作用可能包含著士的寧的三方面作用，即苦昧（用作苦味健胃藥）、興奮胃腸道及提高隨意肌的張力。臨床實(shí)際應(yīng)用后認(rèn)為，其作為強(qiáng)壯劑而廣泛應(yīng)用是利少弊多，不宜采用。 對(duì)于陽萎，因并非選擇性作用，故常作為一般性的性興奮劑與育亨賓等合用，～。其治療陽痿的作用機(jī)理可能在于興奮脊髓節(jié)段兩個(gè)影響勃起的中樞。 【制劑】 士的寧片劑：1 mg／片，1～3mg／次，3次／日。注射劑：2mg／瓶，1～3mg／次，皮下注射。極量：5mg/次，10mg/日，口服；5mg次，皮下注射。第二十四章 外周性調(diào)節(jié)劑第一節(jié) 酚妥拉明與罌粟堿 一、酚妥拉明酚妥拉明(phentolamine,立及丁，PHEN) 屬咪唑啉類藥物，是一種低選擇性α腎上腺素受體阻斷藥，可阻斷α1型和α2型受體。本品可同時(shí)抑制Ad和NA的α樣作用，使腎上腺素能神經(jīng)張力降低，導(dǎo)致陰莖動(dòng)脈和平滑肌擴(kuò)張，（即平滑肌緊張性降低），使海綿竇血流增加，白膜平滑肌受壓，阻滯靜脈回流，從而使陰莖勃起。Brindly(1985)率先應(yīng)用PHEN于ICI治療ED。Zorgniotti等（1987）