【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 ，或者抽取留樣記錄以證明存在的GMP缺陷。不必采取分析樣品實(shí)物的方法來證明存在的CGMP缺陷。如在管理缺陷的狀態(tài)下生產(chǎn)了大批的產(chǎn)品，如果這些產(chǎn)品具有重要的治療價(jià)值，毒性范圍狹窄，或劑量很低，要抽取產(chǎn)品的樣品實(shí)物和/或留樣記錄。只有當(dāng)出現(xiàn)很嚴(yán)重的CGMP缺陷時(shí)才抽取治療價(jià)值很低的產(chǎn)品的樣品。. 檢查組組成如果能提供所需的專門技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)的話，鼓勵(lì)由來自地區(qū)分局，其他地區(qū)分局或總部的專家組成一個(gè)檢查組。如果需要技術(shù)支持的話，可以接洽現(xiàn)場(chǎng)檢查處/地區(qū)行動(dòng)辦公室（ORO）。我們也鼓勵(lì)一名分析方面的專家（化學(xué)家或生物學(xué)家）參加檢查組，特別是當(dāng)實(shí)驗(yàn)室方面的內(nèi)容繁多和復(fù)雜時(shí)。請(qǐng)與藥品支持實(shí)驗(yàn)室或地區(qū)行動(dòng)辦公室（ORO）/現(xiàn)場(chǎng)科學(xué)處接洽。. 報(bào)告在報(bào)告檢查發(fā)現(xiàn)方面，檢查員應(yīng)把IOM的590節(jié)作為這方面的指南。應(yīng)在發(fā)現(xiàn)總結(jié)中標(biāo)識(shí)出所牽涉的系統(tǒng)。在報(bào)告內(nèi)應(yīng)標(biāo)識(shí)并解釋選擇所選檢查類別的理由。應(yīng)在分系統(tǒng)的每一獨(dú)立標(biāo)題下報(bào)告和討論所有的不良發(fā)現(xiàn)。如需要應(yīng)增加額外的信息，如上次檢查以來所發(fā)生的所有重大變更。如需要報(bào)告特殊的，專門性的信息，應(yīng)按獨(dú)立的補(bǔ)充材料形式/附件形式準(zhǔn)備。第四部分－分析，對(duì)樣品進(jìn)行測(cè)試確定其是否符合標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)采用法定方法進(jìn)行檢查分析，如沒有法定方法，應(yīng)使用其它經(jīng)過驗(yàn)證的方法。色譜方法，如MS, NMR, UVVisible, IR為首選。所選用的第二種確認(rèn)方法應(yīng)與第二種分析方法機(jī)理不同（即，離子對(duì)vs常規(guī)的反相HPLC）。其他微生物測(cè)試應(yīng)基于USP適宜的章節(jié)和微生物分析手冊(cè)（BAM）第五部分－法律性/行政性策略如檢查發(fā)現(xiàn)一個(gè)企業(yè)運(yùn)行處于非受控狀態(tài)，則可以此作為依據(jù)采取適宜的告誡，行政和/或法律行動(dòng)。當(dāng)該企業(yè)的管理層在一個(gè)適宜的時(shí)間限度內(nèi)不能或不愿意提供適當(dāng)?shù)募m正措施時(shí)，就應(yīng)建議采取與所遇到的情況相適應(yīng)的法律行動(dòng)。當(dāng)決定采取那一種行動(dòng)時(shí)，最初的決定取絕于問題的嚴(yán)重程度和能最有效的保護(hù)消費(fèi)者為出發(fā)點(diǎn)。應(yīng)遵守執(zhí)法程序指南中的明確規(guī)定。對(duì)檢查報(bào)告的簽注，應(yīng)指出已采取了什么行動(dòng)或?qū)⒁扇∈裁葱袆?dòng)和何時(shí)采取。在檢查/審計(jì)中所記錄的所有缺陷，均應(yīng)注明該企業(yè)的糾正措施，包括已完成的或已計(jì)劃的，這些已在檢查結(jié)束后與管理層討論時(shí)已確定。地區(qū)分局應(yīng)監(jiān)督和管理國內(nèi)企業(yè)所采取的任何糾正方法。所采取的方法可以從停止生產(chǎn)，召回產(chǎn)品，采取測(cè)試方法，到立即整改等。根據(jù)要求CDER/DMPQ/CMGB/HFD325都可以為地區(qū)分局提供幫助。所有記錄某企業(yè)一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)處于非受控狀態(tài)的檢查報(bào)告應(yīng)按照OAI分類。地區(qū)分局官員可以按照《執(zhí)法程序指南RPM》，第4章發(fā)出警告信，以警告違規(guī)企業(yè)，要求其自覺采取糾正措施，并準(zhǔn)備采取正式的執(zhí)法行動(dòng)。依據(jù)監(jiān)督檢查（而不是針對(duì)性檢查）而發(fā)出的警告信或采取的執(zhí)法行動(dòng)應(yīng)導(dǎo)致對(duì)該企業(yè)所有產(chǎn)品原先的檢查結(jié)論無效。而且，檢查發(fā)現(xiàn)應(yīng)作為更新FACTS內(nèi)容的基礎(chǔ)。FDA實(shí)驗(yàn)室中能夠顯示沒有正確或沒有有效實(shí)施CGMP的測(cè)試結(jié)果是支持執(zhí)法行動(dòng)的有力證據(jù)。這些證據(jù)應(yīng)被當(dāng)成檢查的成果和所發(fā)現(xiàn)缺陷的依據(jù)。然而，缺少明顯不符合規(guī)定的樣品實(shí)物并不阻礙采取執(zhí)法和/或行政行動(dòng)，假如對(duì)CGMP缺陷已做了詳細(xì)的記錄的話。另外，樣品實(shí)物符合標(biāo)準(zhǔn)也并不構(gòu)成根據(jù)CGMP方面的指控繼續(xù)采取行動(dòng)的障礙。所檢查的系統(tǒng)內(nèi)表明有嚴(yán)重的缺陷和/或缺陷的趨勢(shì)的證據(jù)足夠表明該系統(tǒng)的失控，并也可以促使地區(qū)分局考慮發(fā)出警告信或其它執(zhí)法行動(dòng)。當(dāng)考慮采取何種行動(dòng)時(shí)，初始決定應(yīng)基于問題的嚴(yán)重程度和/或問題的發(fā)生頻率。舉例如下：1)沒有審核/批準(zhǔn)程序2)沒有按要求記錄所完成的操作3)沒有審核文件4)沒有調(diào)查和處理偏差/失敗//投訴5)沒有評(píng)估其它系統(tǒng)以確保符合GMP 和 SOPs。1)受到污物，包括致病菌，毒性化合物或其它藥用化合物污染；或有明顯的污染可能，有明顯的污染途徑，諸如空氣傳播或通過不清潔的設(shè)備。2) 對(duì)非專用設(shè)備沒有進(jìn)行清潔程序驗(yàn)證。對(duì)專用設(shè)備缺少表明清潔效果的證據(jù)。3) 沒有對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)查的文件記錄。4) 沒有建立和遵守設(shè)備變更控制系統(tǒng)5) 沒有對(duì)設(shè)備，包括計(jì)算機(jī)，進(jìn)行確認(rèn)1) 銷售或放行使用了不符合既定標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品或物料2) 沒有對(duì)原料進(jìn)行至少一種專屬性的鑒別測(cè)試3) 沒有對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)查的文件記錄。4) 沒有建立和遵守物料處理變更控制系統(tǒng)5)沒有依據(jù)水的預(yù)期用途對(duì)水系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證。6)沒有對(duì)計(jì)算機(jī)化流程進(jìn)行驗(yàn)證1) 沒有建立和遵守生產(chǎn)系統(tǒng)運(yùn)行變更控制系統(tǒng)2) 沒有對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)查的文件記錄。3) 沒有進(jìn)行工藝驗(yàn)證4) 沒有對(duì)計(jì)算機(jī)化流程進(jìn)行驗(yàn)證5) 批生產(chǎn)記錄不完整或缺少6) 沒有遵守既定的中間體控制，測(cè)試和指標(biāo)1) 沒有建立和遵守包裝和貼簽操作變更控制系統(tǒng)2) 沒有對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)查的文件記錄。3) 沒有對(duì)計(jì)算機(jī)化流程進(jìn)行驗(yàn)證4) 沒有對(duì)包裝和貼簽操作進(jìn)行管理這可能導(dǎo)致潛在的貼錯(cuò)標(biāo)簽。5) 沒有對(duì)包裝操作進(jìn)行驗(yàn)證1) 沒有建立和遵守實(shí)驗(yàn)室操作變更控制系統(tǒng)。2) 沒有對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)查的文件記錄。3) 沒有對(duì)計(jì)算機(jī)或自動(dòng)系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證。4) 取樣方法不正確5) 分析方法未驗(yàn)證6）沒有遵守已批準(zhǔn)的分析程序7) 沒有遵守適宜的OOS程序8) 沒有保持原始數(shù)據(jù)9) 沒有合適的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法10) 沒有遵守穩(wěn)定性計(jì)劃FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) CP ：無菌藥品工藝檢查目 錄第一部分背景 ……………………………………………………………………4第二部分實(shí)施 ……………………………………………………………………4目的 ……………………………………………………………………4程序?qū)嵤┲改? …………………………………………………………4第三部分檢查 ……………………………………………………………………5.審核和評(píng)估 ……………………………………………………………5.簡(jiǎn)略性檢查 ……………………………………………………………5.全面性檢查 ……………………………………………………………6.附錄A …………………………………………………………………7樣品采集 ………………………………………………………………7樣本大小 ………………………………………………………………8報(bào)告 ……………………………………………………………………8第四部分分析 ……………………………………………………………………8分析內(nèi)容 ………………………………………………………………8分析 ……………………………………………………………………8第五部分法律/行政策略 …………………………………………………………9第六部分中心的職責(zé) ……………………………………………………………10無菌工藝檢查的評(píng)估指南 ……………………………………………10A.組分的儲(chǔ)存和準(zhǔn)備 ……………………………………………………10B.評(píng)估系統(tǒng) ………………………………………………………………11C.主要系統(tǒng)和工藝 ………………………………………………………12a.環(huán)境監(jiān)測(cè) ………………………………………………………………12b.設(shè)備清潔/消毒 …………………………………………………………13D.生產(chǎn)設(shè)施 ………………………………………………………………13a.更衣 ……………………………………………………………………13b.凍干 ……………………………………………………………………13c.凍干驗(yàn)證 ………………………………………………………………14E.輔助系統(tǒng) ………………………………………………………………15F.除熱原 …………………………………………………………………15G.容器和封口材料的完整性 ……………………………………………16H.滅菌系統(tǒng) ………………………………………………………………17a.總則 ……………………………………………………………………17b.蒸氣滅菌 ………………………………………………………………17c.蒸汽滅菌驗(yàn)證 …………………………………………………………18d.干熱滅菌（不包括除熱原） ……………………………………………19e.化學(xué)滅菌/消毒/ ………………………………………………………21f.化學(xué)滅菌驗(yàn)證 …………………………………………………………21g.環(huán)氧乙烷氣體滅菌 ……………………………………………………21h.環(huán)氧乙烷驗(yàn)證 …………………………………………………………23i.輻射滅菌 ………………………………………………………………24j.輻射滅菌驗(yàn)證 …………………………………………………………25k.無菌除菌系統(tǒng) …………………………………………………………26l.無菌灌裝驗(yàn)證 …………………………………………………………28I.實(shí)驗(yàn)室 …………………………………………………………………29a.穩(wěn)定性和有效期 ………………………………………………………29b.無菌測(cè)試 ………………………………………………………………29c.熱源檢測(cè) ………………………………………………………………30d.環(huán)境 ……………………………………………………………………30e.校正 ……………………………………………………………………30I.計(jì)算機(jī) …………………………………………………………………30J.生物指示劑的用法 ……………………………………………………30第一部分 背景該程序適用于所有無菌藥品的生產(chǎn)，包括無菌原料藥，眼科用藥，小容量注射劑(SVP)，大容量注射劑（LVP）以及其它無菌制劑。生物產(chǎn)品，獸藥和生物分析藥品不在本程序管轄范圍內(nèi)。第二部分 實(shí)施為確定某無菌原料藥，無菌制劑生產(chǎn)者符合食品、藥品和化妝品法案和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的規(guī)定(cGMPs)，提供進(jìn)行檢查的指南。對(duì)那些已發(fā)現(xiàn)不符合上述要求的企業(yè)采取適宜的行動(dòng)。獲得關(guān)鍵行為的資料，識(shí)別出需要采取糾正措施和改進(jìn)的行為，評(píng)估無菌制藥行業(yè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的實(shí)施現(xiàn)狀。對(duì)無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢查有兩種檢查方法：全面檢查和簡(jiǎn)略性檢查。在簡(jiǎn)略性檢查里，只檢查影響無菌藥品質(zhì)量的主要系統(tǒng)的關(guān)鍵部分。如果所得到的資料表明該企業(yè)的行為符合cGMPs,檢查可以就此結(jié)束。應(yīng)當(dāng)指出從任何方面來說，這種檢查并不限制檢查員的主動(dòng)性。如果在本檢查所列的系統(tǒng)之外發(fā)現(xiàn)了可疑的問題，鼓勵(lì)檢查員根據(jù)他/她的意愿擴(kuò)大檢查范圍。全面檢查是對(duì)關(guān)鍵生產(chǎn)系統(tǒng)和工藝及其驗(yàn)證進(jìn)行的深入檢查，目的是對(duì)企業(yè)所有行為進(jìn)行監(jiān)督。要完全了解全面檢查和簡(jiǎn)略性檢查所覆蓋的范圍，參見第三部分――檢查及附件A。對(duì)企業(yè)進(jìn)行檢查時(shí)應(yīng)執(zhí)行本程序。應(yīng)考慮由熟悉所檢查工藝的檢查員，和化學(xué)家，微生物學(xué)家，和工程師（適宜時(shí)，），組成一個(gè)小組進(jìn)行檢查。檢查員或小組成員應(yīng)具有豐富的無菌藥品生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和在注射劑生產(chǎn)，滅菌方法，程序和設(shè)備方面受過較好的正規(guī)培訓(xùn)。微生物學(xué)家應(yīng)有無菌/熱原檢測(cè)經(jīng)驗(yàn)和經(jīng)歷過無菌藥品檢查。第三部分檢查參考CP ，藥品工藝檢查，以尋求cGMP檢查方面的基本資料。在對(duì)國外的檢查也應(yīng)執(zhí)行本程序，并將對(duì)檢查的時(shí)間限制考慮進(jìn)去。本程序提供兩種檢查選擇：簡(jiǎn)略性檢查和全面檢查。在決定采用何種檢查方式時(shí)，可以運(yùn)用下面較適宜的評(píng)估方法。初次檢查應(yīng)采用全面檢查法，也可根據(jù)區(qū)域分局的意愿在監(jiān)督的基礎(chǔ)上采取全面檢查。雖然不能指望每?jī)赡暌欢鹊臋z查都采用全面檢查法，至少可以在較不頻繁的時(shí)間間隔內(nèi)采用該方法，如可以在每三年或四年的檢查時(shí)。而且，一旦所獲得的資料導(dǎo)致對(duì)該企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量可靠的產(chǎn)品的能力發(fā)生懷疑時(shí)，就可以采取適宜的深入檢查。在對(duì)一個(gè)企業(yè)的初次檢查不能采用簡(jiǎn)略性檢查，當(dāng)該企業(yè)的歷史記錄表明一時(shí)符合一時(shí)又不符合時(shí)，也不能采用簡(jiǎn)略性檢查。區(qū)域分局應(yīng)當(dāng)利用一切資料，諸如，樣品分析歷史紀(jì)錄，投訴情況，產(chǎn)品召回，等，來確定對(duì)某一特定的企業(yè)是否適合采用簡(jiǎn)略性檢查。（EIR）進(jìn)行比較確定是否有變化發(fā)生。出現(xiàn)下面這些變更時(shí)應(yīng)采取全面檢查：。. 需要有新的專門技術(shù)，重要的新設(shè)備，或新設(shè)施的予以配套的新工藝的運(yùn)用。，藥品問題報(bào)告程序,年度產(chǎn)品評(píng)審等。并確定顧客投訴的類型（或區(qū)域分局能夠得到的其它資料）及企業(yè)內(nèi)部拒收記錄或重新加工批是否足以導(dǎo)致將本次檢查延伸為全面檢查，以發(fā)現(xiàn)該企業(yè)在工藝，系統(tǒng)或管理方面的缺點(diǎn)。，采取簡(jiǎn)略性檢查是適宜的。. 如果發(fā)生了最大變更，或如果發(fā)現(xiàn)了違背的或潛在違背cGMP的情況，應(yīng)將檢查延伸為全面檢查以提供適宜的檢查范圍。，只能將檢查范圍延伸至存在疑問的一般產(chǎn)品或工藝。該檢查是一種為維持對(duì)企業(yè)活動(dòng)的監(jiān)督而進(jìn)行的受到較多限制的檢查。就像下面描述的一樣，簡(jiǎn)略性檢查作為例行檢查是較適宜的且能夠滿足兩年一度的檢查要求。采用這類檢查能夠節(jié)省檢查方面和事務(wù)性資源。，此類檢查應(yīng)覆蓋全面檢查所列的那些條款。在對(duì)一個(gè)企業(yè)生產(chǎn)設(shè)施進(jìn)行檢查時(shí)應(yīng)包括對(duì)該企業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品的具有代表性數(shù)量的主生產(chǎn)記錄和批生產(chǎn)記錄進(jìn)行審核（至少5批）。應(yīng)包括在以前對(duì)該企業(yè)的檢查中出現(xiàn)問題的產(chǎn)品。在對(duì)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的簡(jiǎn)短檢查中應(yīng)抽查一定數(shù)量的測(cè)試記錄（至少10份