【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 m 以上的微粒不得過 600個(gè)。 ?供注射用的原料藥增加不溶性微粒檢查以保證制劑能符合注射劑的要求 ?由于光阻法測(cè)定結(jié)果僅與一定濃度范圍內(nèi)樣品溶液成正比，故標(biāo)準(zhǔn)給出了不溶性微粒檢查 供試品溶液濃度 ?制劑最多有 11個(gè)規(guī)格， 均按 每 1g樣品中含 10181。m以上的微粒不得過 6000粒，含 25181。m以上微粒不得過600粒； 強(qiáng)化不溶性微粒等項(xiàng)目控制 強(qiáng)化不溶性微粒等項(xiàng)目控制供注射用原料不溶性微粒檢查 可見異物 /不溶性微粒檢查 ?原始記錄問題 ? 不詳細(xì) ? 無趨勢(shì) ? 缺方法摸索及分析 ?原始記錄建議 ? 控制生產(chǎn)環(huán)境和過程中的污染 外源異物 ? 考察藥物與容器的兼容性 內(nèi)源異物 ? 考察活性成分的穩(wěn)定性以及與溶劑 /添加物的穩(wěn)定性 內(nèi)源異物 ? 深刻理解“ 藥品的質(zhì)量源于設(shè)計(jì) ” ? 認(rèn)真做好 處方研究 /工藝驗(yàn)證和穩(wěn)定性考察 ！ 可見異物檢查的目的 標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一、規(guī)范、明確、嚴(yán)謹(jǐn) 典型項(xiàng)目 無菌檢查方法 無菌檢查是藥物安全性風(fēng)險(xiǎn)控制的重要項(xiàng)目之一，但具體檢查方法以前標(biāo)準(zhǔn)中均不給出，由檢驗(yàn)者自己摸索。抗生素陽性菌選用不注意抗菌譜，存在試驗(yàn)的有效性、一次成功率等問題 對(duì)每個(gè)品種均要求經(jīng)過驗(yàn)證，確定樣品使用的最適宜 方法 （直接接種法？薄膜過濾法），最佳 溶解方式 、最佳 沖洗液 、 沖洗方式 、敏感的 陽性對(duì)照菌 等操作關(guān)鍵因素，并將上述內(nèi)容按統(tǒng)一規(guī)范格式在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中單獨(dú)立項(xiàng)表述詳細(xì)。 供注射用原料無菌檢查 供注射用原料無菌檢查 ?頭孢呋辛鈉： ? 取本品 3份，加 1%碳酸鈉溶液（經(jīng) 濾膜濾過）溶解制成 每 1ml中含 30mg的溶液，依法檢查（附錄 Ⅸ C ），每 1g樣品中含 10μm 以上的微粒不得過 6000個(gè)，含 25μm 以上的微粒不得過 600個(gè)。 ? 頭孢曲松鈉： ? 取本品 3份，加 微粒檢查用水 溶解并制成 每 1ml中含 50mg的溶液，依法檢查（附錄 Ⅸ C ），每 1g樣品中含 10μm 以上的微粒不得過 6000個(gè)，含 25μm 以上的微粒不得過 600個(gè)。 無菌檢查方法規(guī)范表述方式舉例 氧氟沙星氯化鈉注射液： 無菌 取本品，經(jīng)薄膜過濾法處理，用 %無菌蛋白胨水溶液分次沖洗（每膜不少于 500ml），每管培養(yǎng)基中加入 ，以大腸埃希菌為陽性對(duì)照菌，依法檢查（附錄 Ⅺ H），應(yīng)符合規(guī)定。 乙酰谷酰胺注射液： 無菌 取本品，經(jīng)薄膜過濾法處理，用 %無菌蛋白胨水溶液分次沖洗（每膜不少于 100ml），以金黃色葡萄球菌為陽性對(duì)照菌，依法檢查（附錄 Ⅺ H ），應(yīng)符合規(guī)定 。 注射劑制劑通則變化重點(diǎn)提示 ? 純度要高、雜質(zhì)要少、生物 負(fù)荷要 低 ? ＊從源頭控制雜質(zhì)的數(shù)和量、染菌的數(shù)和量、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素 ? 重點(diǎn)品種為營(yíng)養(yǎng)性、無抑菌性、制劑有注射劑型 ? 注射劑用原料注重?cái)?shù)量 ? 口服原料也要限定菌屬種類（沙門氏菌） 原料藥微生物限度檢查 注射劑制劑通則變化重點(diǎn)提示 ? 胰島素（制劑為注射劑） ? 取本品 ,依法檢查（附錄 Ⅺ J），每 1g中含細(xì)菌數(shù)不得過 300個(gè)。 ? 胰酶（制劑為口服制劑，來源于動(dòng)物提取） ? 取本品 ,依法檢查（附錄 Ⅺ J），每 1g供試品中細(xì)菌數(shù)不得過 10000個(gè)，霉菌和酵母菌總數(shù)不得過 100個(gè)。并不得檢出大腸埃希菌；每 10g供試品中不得檢出 沙門菌。 原料藥微生物限度檢查 注射劑制劑通則變化重點(diǎn)提示 ? 必要時(shí) 應(yīng)增設(shè)相應(yīng)的安全性檢查，如異常毒性、過敏反應(yīng)、溶血與凝聚、降壓物質(zhì)、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素等 ? 因?yàn)橛行┧幬锍煞謴?fù)雜、組分結(jié)構(gòu)不清晰（如多組分抗生素動(dòng)物來源提取的生化藥等）、采用化學(xué)手段難于監(jiān)控雜質(zhì) ? 異常毒性：有可能污染 生物毒性 物質(zhì)的品種 （發(fā)酵） ? 過敏反應(yīng)：有可能污染 異源蛋白 或未知過敏反應(yīng)物質(zhì)的品種 ? 降壓物質(zhì)：有可能污染組胺、類組胺樣物質(zhì)的品種 （腐?。? 供注射用原料安全性檢查 增設(shè)有效項(xiàng)目指標(biāo)加強(qiáng)安全性監(jiān)控 – 用化學(xué)手段不能控制組成、雜質(zhì)無法控制的生物來源品種均增加了 異常毒性、過敏反應(yīng) 等動(dòng)物試驗(yàn)：如 硫酸魚精蛋白 等 硫酸魚精蛋白 ? 魚精蛋白主要存在于魚類的成熟精巢組織中，與 DNA緊密結(jié)合在一起，以核精蛋白的形式存在。它是一種小而簡(jiǎn)單的球形堿性蛋白質(zhì)，分子量在 1萬以下，由 30個(gè)左右的氨基酸組成，其中 2/ 3以上是精氨酸，幾乎不含芳香族氨基酸。 ? 吸光度 參照 BP2022/。根據(jù)本品組成，如果純化步驟將核酸和雜蛋白均去除的話，在260?280nm的波長(zhǎng)范圍內(nèi)吸光度應(yīng)很小，但考察結(jié)果遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過 BP2022/ 。 峰 1. 縮宮素；峰 2. 三氯叔丁醇， 其余均為雜質(zhì)峰 m in0 5 10 15 20 25 30m A U 01020304012 4.632 5.438 6.300 6.820 7.063 7.461 8.621 9.139 9.668 9.998 10.603 10.962 11.855 12.181 12.743 13.577 15.421 19.188 25.374 縮宮素注射液 HPLC檢查 色譜圖 編號(hào) 單個(gè)最大雜質(zhì)（ %） 總雜質(zhì)（ %） 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 增設(shè)有效項(xiàng)目指標(biāo)加強(qiáng)安全性監(jiān)控 – 成分復(fù)雜、雜質(zhì)無法控制但質(zhì)量與顏色相關(guān)度高的品種增加 溶液的顏色， 如 糜蛋白酶 等。 溶液顏色檢查的目的 溶液 顏色 自身 性質(zhì) 純度 雜質(zhì) 含量 簡(jiǎn)易、直觀、快速、綜合的對(duì)有色雜質(zhì)進(jìn)行檢查 穩(wěn)定性差 質(zhì)量與顏色聯(lián)系緊密的 安全性要求高 用儀器定量測(cè)雜質(zhì)困難 注射劑 用原料 僅在紫外 區(qū)查雜質(zhì) 成分復(fù)雜 變質(zhì)就變色 檢查顏色的品種 適宜進(jìn)行溶液的顏色檢查的原料 建立方法時(shí)要考慮的問題 溶劑 濃度 穩(wěn)定性 臨床安全性需要 工藝生產(chǎn)能力 同類產(chǎn)品水平 溶液的 顏色 制訂限度時(shí)要考慮的問題 主成分 純度 雜質(zhì)的 含量 穩(wěn)定性 數(shù)據(jù) 臨床安全性需要 工藝生產(chǎn)能力 同類產(chǎn)品水平 顏色的 限度 應(yīng)用色差計(jì)轉(zhuǎn)換進(jìn)口藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn) 舉例 溶液的顏色 取本品 ， 加水 10ml溶解后 ， 溶液應(yīng)無色；如顯色 ， 與同體積的比色液 （ 取棕紅色貯備液 加 ， 混勻 ） 比較 （ 中國(guó)藥典2022年版二部附錄 Ⅸ A第一法 ） ， 不得更深 。 色差計(jì)法應(yīng)用舉例 說明： 企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)按 EP檢查 ， 規(guī)定 “ 與 B5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液（ EP第 5版 ） 比較不得更深 ” 。 因 EP標(biāo)準(zhǔn)比色液從三原色開始就與中國(guó)藥典不同 ， 如按此檢查會(huì)有困難 ， 故采用色差計(jì)進(jìn)行了對(duì)比測(cè)定 ， 結(jié)果EP的 B5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液的色差值 （ △ E*=） 與中國(guó)藥典 BR3號(hào) （ △ E*=） 和 BR4號(hào) （ △ E*=） 的中值（ ） 較為接近 ， 約相當(dāng)于 。 因 BR3號(hào)是取棕紅色貯備液 ， BR4號(hào)是取棕紅色貯備液 ， 所以本次復(fù)核將棕紅色貯備液 ， 該比色液的 △ E*為 ， 與 EP B5號(hào)