【文章內(nèi)容簡介】 幅提高檢測的準確率。該團隊還首創(chuàng)性地用多模型交互驗證(Multimodel CrossValidation)統(tǒng)計策略替代傳統(tǒng)的單模型交互驗證策略，用幾千個統(tǒng)計模型同時預測一個樣品，從而為每一個未知樣品得到更加準確的無偏估計(unbiased estimate)。該團隊還將統(tǒng)計學的包裹(bagging)技術用于癌癥預測，進一步提高準確率。該團隊這些獨創(chuàng)的思路和方法，成功地解決了上述三個團隊均未能解決的問題，得到的結果重復性高，兩個完全獨立的實驗，可得到相似的結果。 成功地縮小系統(tǒng)和隨機誤差，得到較高的、可靠的預測準確率。下圖為該成員負責的肺癌項目的癌癥病人和正常人蛋白芯片四個亞方格(一張芯片共有4X8=32個亞方格)的掃描圖。該圖顯示癌癥病人和正常人的血清與抗原蛋白的明顯差異反應，每個抗原蛋白在每張芯片上有四個重復。第四章: 項目開發(fā)階段及投資需求一、項目開發(fā)階段 項目開發(fā)階段從300平米實驗室建設完畢起始，本項目總共由四個開發(fā)階段組成。本項目的開發(fā)是在已經(jīng)得到肺癌檢測小試結果（準確率85%）的基礎上進行的，因此重復肺癌結果，得到肺癌檢測系統(tǒng)平臺為第一階段。在第一階段的基礎上，第二階段的任務是將技術向肝癌、胃癌、結直腸癌、乳腺癌、和食管癌擴展，得到能同時檢測這六種癌癥的檢測系統(tǒng)平臺。第二階段為小規(guī)模（年產(chǎn)100萬片）生產(chǎn)蛋白芯片，小規(guī)模提供區(qū)域性癌癥檢測服務。第三階段為大規(guī)模（年產(chǎn)1000萬片）將癌癥檢測服務向全國輻射。建議以循序漸進、但各階段緊密相連的方式向前推進，最終實現(xiàn)本技術在全國（全世界）的應用。整個項目開發(fā)時間將有六年的跨度。階段與階段間有部分重疊。表二列出了各個階段跨越的時間；表三列出了各開發(fā)階段需完成的任務及資金需求；表四列出了年產(chǎn)301000萬片芯片產(chǎn)品廠房及人員需求。表二、項目各開發(fā)階段時間跨度圖示 第一年第二年第三年第四年第五年第一階段第二階段第三階段預備階段：裝修實驗室、購買儀器設備。第一階段：重復肺癌結果，并將技術向肝癌、胃癌、結直腸癌、乳腺癌、和食管癌擴展，得到能同時檢測這六種癌癥的檢測系統(tǒng)平臺，時間跨度2年。第二階段：小規(guī)模（年產(chǎn)100萬片）生產(chǎn)蛋白芯片，小規(guī)模提供癌癥檢測服務。時間跨度1年半。第三階段：為大規(guī)模（年產(chǎn)1000萬片）癌癥檢測服務，為將癌癥檢測服務向全國輻射，時間跨度一年半。表三、各開發(fā)階段需完成的任務及資金需求（萬元人民幣）：階段任務資金需求第一階段2年（假300平米設實驗室裝修就緒，）（儀器設備購置，需2個月安裝設備）肺癌、肝癌、胃癌、結直腸癌、乳腺癌、和食管癌抗原蛋白克隆獲得，克隆篩選，第一代芯片血清雜交，數(shù)據(jù)讀取分析，建模預測，蛋白克隆序列分析；方法專利申請；第二代（驗證）芯片血清雜交，數(shù)據(jù)讀取分析，建模預測；肺癌、肝癌、胃癌、結直腸癌、乳腺癌、和食管癌標志物專利申請；臨床測試，申請藥監(jiān)局批文。裝修60儀器510運轉(zhuǎn)費1110第二階段一年半（按100萬片計）1600平米廠房、生活區(qū)、及配套實施建筑裝修，儀器設備購買安裝，招募人員，建立管理體系，組織生產(chǎn)。建設560儀器3690運轉(zhuǎn)1040第三階段（按1000萬片計）一年半10000平米廠房、生活區(qū)、及配套實施建設裝修，儀器設備購買安裝，招募人員，建立管理體系，組織生產(chǎn)。產(chǎn)房3360儀器3200運轉(zhuǎn)2000總計44630總投資需4億4630萬元。表四、年產(chǎn)101000萬片芯片成品廠房及人員需求芯片數(shù)（萬片）廠房面積（平米）（低限）設備投資（萬元）人員（大學畢業(yè)）人員（高中畢業(yè)）302401200391001600300030501000 100003000050200二、第一階段肺癌抗原蛋白檢測芯片產(chǎn)品臨床前階段開發(fā)進度 抗原蛋白癌癥檢測芯片的開發(fā)擬分階段進行，首先開發(fā)肺癌抗原蛋白檢測芯片?？乖蛭膸鞓嫿? 抗原基因篩選 抗原克隆芯片構造 抗原血清雜交 基因克隆選擇分析、癌癥統(tǒng)計模型建造 檢測特異性、靈敏性測試 獨立實驗檢測特異性、靈敏性測試 綜合統(tǒng)計分析，完成臨床測試前所有實驗 抗原基因文庫構建抗原克隆篩選抗原血清雜交抗原克隆芯片構造基因克隆選擇分析, 癌癥統(tǒng)計模型建造檢測特異性, 靈敏性測試獨立實驗檢測特異性, 靈敏性測試綜合統(tǒng)計分析,完成臨床測試前所有實驗, ，最慢2年半，可完成臨床測試前所有實驗。三、完成各開發(fā)階段的成果和意義第一階段：重復肺癌結果，將技術向肝癌、胃癌、結直腸癌、乳腺癌、和食管癌擴展，共需投入1680萬元 ，最慢2年半，正常2完成第一階段的任務:早期癌癥檢測準確率達到85%以上，爭取達到90%。完成申請這6種癌的專利。 完成第二階段的任務后，我們將獲得：1) 一組相應癌癥(肺癌、肝癌、胃癌、結直腸癌、乳腺癌、或食管癌)的抗原蛋白生物標記物；2)建立與該組抗原蛋白生物標記物相匹配的一套完整的分子生物學實驗方法和數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析流程；3)一套檢測早期相應癌癥的臨床分析檢測系統(tǒng)平臺和相應的試劑盒； 完成第二階段任務的意義：1) 可保證公司在技術與專利上遠遠領先將來可能的競爭對手；2) 知識產(chǎn)權的價值12億元(取決于每各癌癥技術的準確率，如準確率85%值2億元，90%值3億元)；3)這些技術將改變世界現(xiàn)有早期腫瘤檢測方法，并將影響相關治療過程，費用及存活率。產(chǎn)生一定的社會影響。第二階段：臨床測試，申請藥檢局批準與小批量生產(chǎn)，再需投入5590萬元。 投入300萬元用于臨床測試與申請藥檢局批準。加50名員工 ，20臺點樣儀，在1600平方米標準生化實驗室內(nèi)，每年可生產(chǎn)100萬抗原蛋白芯片。用一年半時間完成第二階段的所有任務。 在不能批量生產(chǎn)前，每個芯片應賣500至700人民幣而不是三，四百人民幣，因為我們有超越當前世界水平的技術，可以定價。 表五、小規(guī)模芯片生產(chǎn)規(guī)模效益測算產(chǎn)量 （萬片/年）銷售價格（元/片）銷售收入（萬元）單位成本（元/片）生產(chǎn)成本（萬元）利潤總額（萬元）105005000 2002000 1940 30 50015000 200 6000 5970 50 50025000 200 10000 9900 *注解：以上僅僅是基于每片出廠價500元預測的效益。并沒有包括如果建立檢測服務銷售網(wǎng)所需的投資及可能的回報。因為不同的檢測服務銷售模式差異巨大，必須經(jīng)過市場的驗證方可大面積推廣?，F(xiàn)暫不予以考慮。因小批量主要針對相對富裕的人群，零售價在700900元之間比較合理（與現(xiàn)在的核磁共振價差不多）。 完成第二階段任務的意義：1)藥檢局批準；2)得到初步經(jīng)實踐檢驗的結論哪種檢測服務銷售方法更適用于中國。3) 使公司自負盈虧，公司每年獲得5億元總產(chǎn)值，9900萬元人民幣的利潤總額。就算沒有外部資金投入，公司也可以從銀行直接貸款不斷“自然”地向前發(fā)展（要超高速發(fā)展,或成為世界級公司5290萬人民幣是遠遠不夠的）。第三階段：年產(chǎn)1000萬片肺癌抗原蛋白芯片,再需投資3億7360萬元人民幣 如果有準確率高、能早期檢測、無創(chuàng)傷、價格適中的早期檢測手段，在全國范圍篩查癌癥發(fā)病高危人群勢所必然。高危人群包括：1）有家庭癌癥遺傳病史；2）易誘發(fā)癌癥職業(yè)行業(yè)的從業(yè)者；3）年齡50歲以上者；4）吸煙者。保守的估計，高危人群的總數(shù)也要超過三億人。即使每年只有三十分之一的高危人群參加篩選，每年至少也有一千萬張芯片的需求；如果每年有十分之一的高危人群參加篩選，每年至少就有三千萬張芯片的需求。表六、年產(chǎn)3001000萬片肺癌抗原蛋白芯片成品廠房，設備需求投資粗略估算年產(chǎn)3001000萬片芯片成品廠房，設備需求芯片數(shù)（萬片）廠房面積（平米）（低限）設備投資（萬元）人員（大學畢業(yè)）人員（高中畢業(yè)）3002400300040606012010008000300006080180220表七、批量生產(chǎn)肺癌抗原蛋白芯片生產(chǎn)規(guī)模效益測算(基于每片出廠價300元)產(chǎn)量 （萬片/年）銷售價格（元/片）銷售收入（萬元）單位成本（元/片）生產(chǎn)成本（萬元）利潤總額（萬元）100 300 30000 200 20000 4700 300 300 90000 190 57000 16890 500 300 150000 180 90000 32400 800 300 240000 160 128000 65210 1000 300 300000 150 150000 89850 3000 300 900000 150 450000 278850 用2年時間完成第三階級的所有任務。 完成第三階段任務的意義：成為中國知名企業(yè)。按照年產(chǎn)一千萬片計算，公司每年獲得30億元總產(chǎn)值，89850萬元人民幣的利潤總額。第五章：市場需求預測對抗原蛋白癌癥早期檢測芯片市場需求與多個因素相關，其中主要包括：1）癌癥發(fā)病率現(xiàn)狀，治愈率現(xiàn)狀；2）國家、人民生活水平高低、富裕程度；3）高危人群數(shù)量；4）檢測消費價格。一、癌癥發(fā)病率現(xiàn)狀，治愈率現(xiàn)狀據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，中國現(xiàn)階段癌癥發(fā)病率在每年新增400萬左右，隨著中國生活環(huán)境的惡化，這個數(shù)字正呈現(xiàn)以每年10%15%的速度逐年遞增。未來的幾年，每年新增癌癥病人將迅速超過500萬。在中國，由于沒有有效的早期檢測手段及先進的術后輔助治療，癌癥總體治愈率不足50%，近年每年因癌癥死亡的人數(shù)達200萬人以上，這個數(shù)字還在隨著發(fā)病率的攀升而逐年不斷擴大，癌癥已經(jīng)上升到因病死亡的第一位。癌癥已經(jīng)成為全中國乃至全世界人民健康的第一大威脅。降低癌癥死亡率是全社會亟待解決的問題。二、國家、人民生活水平高低、富裕程度隨著中國經(jīng)濟近年的高速發(fā)展，國家越來越富裕，人民生活水平日益提高，人民收入日益增加。人民的身體健康保障日益受到嚴重關注，做為人民健康的第一大威脅的癌癥首當其沖，有效遏制癌癥死亡率已經(jīng)是政府和人民的共識。篩查高危人群是有效遏制癌癥死亡率的有效途徑。三、高危人群數(shù)量為了有效遏制不斷擴大的癌癥死亡率，如果有準確率高、能早期檢測、無創(chuàng)傷、價格適中的早期檢測手段，在全國范圍篩查癌癥發(fā)病高危人群勢所必然。高危人群包括：1）有家庭癌癥遺傳病史；2）易誘發(fā)癌癥職業(yè)行業(yè)的從業(yè)者；3）年齡50歲以