毒作用機理ppt課件(編輯修改稿)
2025-05-31 02:57 本頁面
【文章內容簡介】 抗氧化劑，主要通過提供不穩(wěn)定的氧給過氧自由基和烷基自由基，從而防止脂質過氧化。 解 毒 （ 5） 蛋白毒素的解毒： 胞內或胞外的蛋白酶可能在毒性多肽的解毒中起作用。在蛇毒中發(fā)現(xiàn)的幾種毒素 (如 α,β環(huán)蛇毒素，永良部海蛇毒素，磷酯酶 )中含有分子內二硫鍵，這些二硫鍵是其保持活性必不可少的。硫氧化還原蛋白可使上述幾種蛋白失活。硫氧化還原蛋白是一種可還原必需二硫鍵的內源性二巰基蛋白。 解 毒 終毒物與靶分子的作用是產(chǎn)生毒性的第二步 靶的屬性 ： 。 反應性 ?？蛇_性 。關鍵反應 1 靶分子 后果 ： .功能紊亂 .結構破壞 .新抗原形成 3 反應類型 ： .非共價結合 .共價結合 .氫離子萃取 .電子轉移 .酶反應 2 終毒物 ? 實際上所有的內源化合物都是毒物潛在的靶標，然而毒理學上相關的靶標是 大分子 ，如 核酸（特別是 DNA）和蛋白質 。在小分子中，膜脂質最為常見。 ? 內源性分子作為一個靶分子必須具有合適的反應性和（或）空間構型，以容許終毒物發(fā)生共價或非共價反應。為了發(fā)生這些反應， 靶分子必須接觸足夠高濃度的終毒物 ，因此，處于反應活性化學物 鄰近或接近它們形成部位的內源性分子 常常是靶分子。 活性代謝物的第一個靶分子常常是催化這些代謝物形成的酶或鄰近的細胞內結構 ，例如，負責甲狀腺激素合成的酶－甲狀腺過氧化物酶將某些親核的外源性化學物轉變?yōu)榛钚宰杂苫x物，這些自由基代謝物又使甲狀腺過氧化物酶失活，這使這些化學物抗甲狀腺作用以及誘發(fā)甲狀腺腫瘤的基礎。 終毒物與靶分子的反應 毒物與靶分子的結合方式 1. 共價結合 （ convalent binding） : 指化學毒物或其具有活性的代謝產(chǎn)物與機體的一些重要大分子發(fā)生共價結合，從而改變核酸、蛋白質、酶、膜脂質等生物大分子的化學結構與其生物學功能。 加合物 (adducts)指活性化學物與細胞大分子之間通過共價鍵形成的穩(wěn)定復合物。 一般是不可逆的，能永久地改變內源性分子的結構，故這類反應具有重要的毒理學意義。這類毒物能與大分子的蛋白質和核酸的親核原子發(fā)生反應。 （ nonconvalent binding） : 通過非極性交互作用或氫鍵與離子鍵的形成，具有代表性的是毒物與膜受體、細胞內受體、離子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。 由于非共價結合的能量相對較低，所以這種結合一般是可逆的。 ： ： 靶分子的功能紊亂 毒物對靶分子的作用 模擬內源配體激活靶分子蛋白 受體 蛋白激酶 C 抑制靶分子功能 干擾離子通道 抑制線粒體電子傳遞鏈 毒物常作用于蛋白質結構的關鍵部位，如巰基基團。該部位直接參與蛋白質的催化功能和組裝大分子的功能。很多蛋白質的活性非選擇性受損就是起因于巰基基團的破壞。 ※ ※ 毒物對靶分子的影響 (一 )脂質過氧化損害： 脂質過氧化 (lipid peroxidation) ：指主要由自由基引起的多不飽和脂肪酸的氧化作用對生物膜具有強烈的破壞作用。 ① 啟動階段 ：脂質過氧化是由一些脂鏈側鏈甲叉碳上除去一個氫的化合物所啟動。 OH〃 是最重要的脂質過氧化的誘導物。 ② 發(fā)展階段 ： 已形成的自由基將作為啟動子而產(chǎn)生新的自由基，使反應發(fā)展下去。在發(fā)展階段中，形成的自由基總數(shù)保持不變，一種自由基團可經(jīng)多種反應轉變成另一種形式的自由基團。去氫后的碳原子形成中心自由基 (L〃) 。與脂質過氧化反應關系最重要的是脂質過氧化自由基和脂質過氧化物的形成。 ③ 終止階段 ： 只有二個自由基相互作用，才能使自由基反應鏈終止，消除自由基。 2．脂質過氧化的后果： ① 細胞器和細胞膜結構的改變和功能障礙 。 ② 脂質過氧化物的分解產(chǎn)物具有細胞毒性，其中特別有害的是一些不飽和醛類 。 ③對 DNA影響： 一是脂質過氧化自由基和烷基自由基可引起DNA堿基，特別是鳥嘌呤堿基的氧化； 一是脂質過氧化物的分解產(chǎn)物，丙二醛可以共價結合方式導致 DNA鏈斷裂和交聯(lián)。 ④對低密度脂蛋白 (LDL)的作用。 （ 二 ） 蛋白質的氧化損傷 1． 機制： (1)對脂肪族氨基酸氧化損傷最常見的途徑為：在α位臵上將一個氫原子除去 ， 形成 C— 中心自由基 ， 再加氧其上 ， 生成過氧基衍生物 。 后者分解成 NH3及 α酮酸 ， 或生成 NH CO2與醛類或羧酸 ， 破壞脂肪族氨基酸的結構 。 (2)芳香氨基酸很少出現(xiàn) α除氫 ， 而多出現(xiàn)羥基衍生物 。 后者可將苯環(huán)打開或在酪氨酸處交聯(lián)成二聚體 。 毒物對靶分子的影響 1． 機制： (3)由過渡金屬介導出現(xiàn)氧化損傷 ， 主要通過Fenton反應 。 其損傷特點為部位特異性 。 因為 ，在蛋白質結構內只有某個或幾個金屬結合部位的氨基酸受到影響 。 (4)脂質過氧化的自由基中間產(chǎn)物作用 ， 如烷氧自由基 (LO)和過氧自由基 (LOO)， 可與過氧化脂質緊密聯(lián)系的蛋白質反應 。 （二）蛋白質的氧化損傷 2． 后果 氧化的后果是凝集與交聯(lián) ， 或是蛋白質的降解與斷裂 ， 這主要取決于蛋白質成分的特征及自由基的種類 。 對蛋白質影響表現(xiàn)在二個方面： 直接作用 間接作用 （二）蛋白質的氧化損傷 （ 三 ） 核酸的氧化損傷： 1． 堿基損傷 活性氧攻擊 DNA的靶位點是腺嘌呤與鳥嘌呤的 C8， 嘧啶的 C5與 C6雙鍵 。 其可能的機制為： ① 氧自由基直接作用于雙鍵部位 ， 使之獲得一個加合基而改變其結構 。 ② OH使脫氧核苷脫嘌呤 ， 即自由基可使 DNA鏈上出現(xiàn)無嘌呤或無嘧啶部位 。 ③ OH可
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