【文章內(nèi)容簡介】 中國雖然已成為世界制藥大國，但還不是制藥強(qiáng)國，通用名藥的發(fā)展面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，我國通用名藥發(fā)展中凸顯出的一些現(xiàn)象和問題是需要深入研究的。第一，通用名藥重復(fù)開發(fā)嚴(yán)重，國家食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)國產(chǎn)藥品批準(zhǔn)文號(hào)188139個(gè)，共涵蓋了4335個(gè)品種，表明其中很多品種都有重復(fù)文號(hào)或生產(chǎn)，如葡萄糖及其制劑批準(zhǔn)文號(hào)2383個(gè)，氯化鈉及其制劑批準(zhǔn)文號(hào)1151個(gè)，葡萄糖氯化鈉注射液批準(zhǔn)文號(hào)1152個(gè)，左氧氟沙星及其制劑批準(zhǔn)文號(hào)也高達(dá)818個(gè)。在經(jīng)歷多年快速發(fā)展、全面整頓后，隨著國家宏觀調(diào)控政策的實(shí)施，藥品研發(fā)和申報(bào)在總數(shù)上已趨于理性，但重復(fù)研究、重復(fù)申報(bào)的情況仍然存在。目前，國家藥品審評中心仿制藥（也即通用名藥）的待審評量為3950個(gè)。這些品種包括大量重復(fù)申報(bào)、臨床現(xiàn)有供給已經(jīng)過量的品種，其中已經(jīng)批準(zhǔn)20家以上上市許可的品種占到58%，例如苯磺酸氨氯地平片已有62個(gè)文號(hào)數(shù)量,但仍有22家重復(fù)申報(bào)，辛伐他汀片有116個(gè)文號(hào)，仍有20家仍在申報(bào)。2012年10月國家藥品審評中心在審的重復(fù)申報(bào)品種和已批準(zhǔn)上市品種的對比情況見圖5，圖6和圖7。圖5 國家藥品審評中心受理的藥品申報(bào)數(shù)量和已上市數(shù)量分類統(tǒng)計(jì)圖圖6 國家藥品審評中心受理的藥品申報(bào)數(shù)量和已上市數(shù)量（0100家）散點(diǎn)圖圖7 國家藥品審評中心受理的藥品申報(bào)數(shù)量和已上市數(shù)量（1002500家）散點(diǎn)圖在諸多治療領(lǐng)域上，通用名藥的研發(fā)和生產(chǎn)存在“過剩”現(xiàn)象，但是也有一些治療領(lǐng)域卻存在臨床無藥可用或供應(yīng)不足的窘境，“過剩”和“短缺”并存。基于國家藥品審評中心目前在審品種數(shù)據(jù)，對我國仿制藥申請的品種構(gòu)成進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，在審的仿制藥品種中，既有大量重復(fù)申報(bào)的品種，也有臨床亟需的品種陷于其中。當(dāng)前社會(huì)需要公平原則，按此原則，如果要審臨床亟需的、排隊(duì)在后面的品種，則應(yīng)該先審排在前面的、已有大量重復(fù)申報(bào)品種，這種絕對公平的原則和國家、公眾、患者乃至行業(yè)的整體利益均相違背。現(xiàn)行制度在審評順序上并未區(qū)分重復(fù)申報(bào)品種和臨床亟需品種的優(yōu)先級(jí)，加速臨床亟需藥品的注冊審評審批無法可依。要打破這種公平中的不公平，需要制度的聲音和力量！第二，注冊審評審批耗時(shí)過長，延緩了通用名藥的上市進(jìn)程。根據(jù)國家藥品審評中心的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，對于需要進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn)的通用名藥物審評時(shí)間總計(jì)長達(dá)4年以上。與此同時(shí)，《藥品注冊管理辦法》規(guī)定，對他人已獲得中國專利權(quán)的藥品，申請人可以在該藥品專利期屆滿前2年內(nèi)提出注冊申請。審評審批在通用名藥的研發(fā)注冊過程中占時(shí)過長，無形中延長了原研藥的專利保護(hù)期，損害了通用名藥申請人的正當(dāng)利益，也使公眾不能及時(shí)獲得質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的通用名藥。 第三，基于商業(yè)規(guī)模的研發(fā)能力不足，難以迅速形成生產(chǎn)力保證市場供給。由于研發(fā)不能深入，人力、財(cái)力投入不足，忽視實(shí)驗(yàn)室研究向商業(yè)生產(chǎn)的轉(zhuǎn)化，很多已經(jīng)提出注冊申請的藥品特別是具有一定技術(shù)難度的藥品不能實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)。例如，SFDA于2011年8月1日發(fā)布了《關(guān)于開展替加環(huán)素、地西他濱和恩替卡韋生產(chǎn)現(xiàn)場有因檢查和驗(yàn)證工作的通知》（食藥監(jiān)辦注［2011］131號(hào)文），要求上述品種的申請人如已實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)可提出生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請。截止2012年2月底,已經(jīng)提出地西他濱注冊申請的11家企業(yè)和替加環(huán)素注冊申請的12家企業(yè)，均只有4家企業(yè)提出生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請。僅1/3的申請企業(yè)能夠“舉手發(fā)言”，也就意味著2/3的企業(yè)尚不具備工業(yè)化生產(chǎn)能力就提出了注冊申請。另外，與通用名藥開發(fā)水平較高的國家和地區(qū)相比，我國通用名藥在原料、輔助材料、新技術(shù)、創(chuàng)新制劑技術(shù)等方面存在很大差距，原料和輔料的研發(fā)深度不夠，關(guān)鍵輔料和進(jìn)口產(chǎn)品存在差異，即使是普通制劑。一些藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量意識(shí)淡薄，執(zhí)行GMP要求不徹底，為降低生產(chǎn)成本，不惜偷工減料，使用如“毒膠囊”之類質(zhì)量存在問題的原輔料。國務(wù)院《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》中也明確指出，“部分仿制藥質(zhì)量與國際先進(jìn)水平存在較大差距”，“一些企業(yè)片面追求經(jīng)濟(jì)效益，犧牲質(zhì)量生產(chǎn)藥品”。 問題產(chǎn)生的原因分析上述問題及現(xiàn)象產(chǎn)生的原因復(fù)雜，且各種原因相互交錯(cuò)、相互影響。概括而言，有以下四類原因： 第一，通用名藥市場準(zhǔn)入制度不完善。例如，未建立上市許可人制度，未建立原輔料的DMF制度，未建立專利鏈接制度，未建立處方藥和非處方藥分類管理制度，缺乏對國家重大需求、臨床亟需品種的優(yōu)先審評機(jī)制等等。具體到通用名藥的上市注冊，我國對通用名藥實(shí)行的“一報(bào)二批”制度，即人體生物等效性試驗(yàn)批準(zhǔn)制度，客觀上割裂了通用名藥研發(fā)的自然進(jìn)程，大大延長了通用名藥從立項(xiàng)研發(fā)到批準(zhǔn)上市的時(shí)間；注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查在生物等效性試驗(yàn)完成之前實(shí)施，不符合通用名藥研發(fā)的客觀規(guī)律；缺少類似美國FDA“橙皮書”的法定被仿產(chǎn)品目錄，在通用名藥的研發(fā)中不能有效落實(shí)“仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)”的理念，研發(fā)目標(biāo)僅定位于符合已有的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，而非在臨床上替代原研藥物。第二，我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)“多，小，散，低”的產(chǎn)業(yè)格局沒有根本改變，研發(fā)投入不足，創(chuàng)新能力不強(qiáng)。我國有近4800家制藥企業(yè)，普遍規(guī)模較小，產(chǎn)品同質(zhì)化現(xiàn)象嚴(yán)重，競爭激烈，加之現(xiàn)行藥品市場機(jī)制不健全，藥品價(jià)格與招標(biāo)機(jī)制不完善，企業(yè)難以清晰預(yù)測藥品上市后的市場前景，只好將資源分散于更多的項(xiàng)目、儲(chǔ)存藥品文號(hào)來規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，或過度關(guān)注產(chǎn)品定價(jià)階段的排他性，而忽視產(chǎn)品本身的臨床優(yōu)勢盲目立項(xiàng)開發(fā)，這是造成低水平重復(fù)申報(bào)的重要原因之一。企業(yè)按照高標(biāo)準(zhǔn)開展高質(zhì)量藥品研發(fā)的積極性不夠，不熟悉國際先進(jìn)的研發(fā)理念或不原意按照先進(jìn)理念開展研發(fā)，不了解藥品研發(fā)的技術(shù)進(jìn)展和要求變化，固守歷史經(jīng)驗(yàn)；另外，在研發(fā)組織能力、人才、誠信等很多方面也存在不足。 第三，審評能力嚴(yán)重不足，不能滿足我國通用名藥快速發(fā)展的要求，體現(xiàn)在審評人員的數(shù)量少、專業(yè)不全、能力不足。審評人員數(shù)量和專業(yè)構(gòu)成上，國家藥品審評中心負(fù)責(zé)通用名藥審評的部門僅有17人，涵蓋了合成、分析、制劑專業(yè)，但是缺少制藥工程、臨床藥理、微生物等方面的專業(yè)人才。截至2012年6月11日，不包含該部門承擔(dān)的大量補(bǔ)充申請審評任務(wù)，僅ANDA申請審評任務(wù)已達(dá)3303個(gè)，人員數(shù)量和任務(wù)量嚴(yán)重不匹配。由于我國尚未建立起審評機(jī)構(gòu)和工業(yè)界人才自由流通的機(jī)制，審評人員多來自大專院校、國有研究機(jī)構(gòu)，盡管有一定的實(shí)驗(yàn)室工作經(jīng)驗(yàn)，但是總體而言缺少完整的藥物開發(fā)的工作經(jīng)驗(yàn)，缺少藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，對藥物研發(fā)的理解不深，對藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制的認(rèn)識(shí)不到位；同時(shí)，知識(shí)更新跟不上制藥技術(shù)的發(fā)展，對先進(jìn)理念、最新技術(shù)的學(xué)習(xí)研究不夠系統(tǒng)深入，審評中執(zhí)行技術(shù)指導(dǎo)原則過于僵化或流于形式。在生產(chǎn)工藝、雜質(zhì)譜分析和雜質(zhì)控制、微生物學(xué)、生物等效性等諸多方面，我國的審評能力和國際水準(zhǔn)尚有較大差距，亟需提高。第四，國家相關(guān)政策是影響我國通用名藥研發(fā)投入和發(fā)展的重要因素，國家針對通用名藥的產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃需要進(jìn)一步明確，上市后招標(biāo)、定價(jià)、醫(yī)保、報(bào)銷等機(jī)制也需要不斷完善。例如，定價(jià)機(jī)制直接影響通用名藥的研究質(zhì)量和藥品質(zhì)量，國產(chǎn)藥定價(jià)的不合理影響企業(yè)按照國際通用技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)開展高質(zhì)量藥品研發(fā)的積極性，過低的價(jià)格同時(shí)影響到藥品生產(chǎn)全過程的控制和質(zhì)量保障。忽視藥品療效和安全的關(guān)鍵屬性而過分關(guān)注價(jià)格的低下將產(chǎn)生安全的隱患和直接影響國產(chǎn)藥品的國際競爭能力。 本研究報(bào)告第二部分重點(diǎn)針對我國通用名藥市場準(zhǔn)入機(jī)制進(jìn)行分析，后續(xù)將陸續(xù)針對其它原因分析發(fā)布相關(guān)研究報(bào)告。二、國內(nèi)外通用名藥市場準(zhǔn)入制度的比較國外通用名藥市場準(zhǔn)入制度全球各藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)均針對通用名藥的市場準(zhǔn)入建立了適合本國國情的制度體系，其中以美國FDA最具代表性。%，系其國家支柱產(chǎn)業(yè)之一。1984年前由于任何侵犯醫(yī)藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)的通用名藥的開發(fā)都會(huì)面臨司法訴訟和巨額的經(jīng)濟(jì)賠償，故截至1984年總計(jì)有約150個(gè)專利期屆滿的原研藥物無人開發(fā)，此階段通用名藥市場發(fā)展緩慢，其直接后果是市場上藥品價(jià)格居高不下，嚴(yán)重影響了藥品可及性。為此，美國國會(huì)于1984年通過了《藥品價(jià)格競爭和專利期恢復(fù)法》（簡稱HatchWaxman法案），對《食品、藥品和化妝品法》做了重大修訂，該修正案規(guī)定了通用名藥的批準(zhǔn)過程,為審批通用名藥創(chuàng)建了簡化、快捷的通道—簡化新藥申請(ANDA)，即允許通用名藥企業(yè)引用NDA中已經(jīng)得到證實(shí)的安全和有效性，只需證明通用名藥與品牌藥具有相同的有效成分、劑型、藥效及生物等效性即可，法案的出臺(tái)被認(rèn)為是通用名藥發(fā)展的里程碑。該法案還開創(chuàng)性地在藥品注冊審批過程中引人了專利鏈接機(jī)