【文章內(nèi)容簡介】 產(chǎn)品，“強敵312wp”于1999年獲得南昌市人民政府科學(xué)技術(shù)進步二等獎，“強敵315wp”在今年經(jīng)中國綠色食品發(fā)展中心認定為“綠色生產(chǎn)資料”。經(jīng)過十余年不懈的努力，公司進入了持續(xù)穩(wěn)定發(fā)展的新階段，先后被授予“江西省優(yōu)秀儒商企業(yè)”、“省級質(zhì)量免檢企業(yè)”、“AAA級信用企業(yè)”和市縣級“先進企業(yè)”等等榮譽稱號。公司的“威化”商標在2003年先后被認定為“南昌市著名商標”和“江西省著名商標”。本項目主要負責(zé)人張小兵，2000年畢業(yè)于中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所，獲得理學(xué)博士學(xué)位。19911992年師從華東師范大學(xué)xx教授從事擬除蟲菊酯的研究工作，19921994年師從華東師范大學(xué)楊利萍教授從事醫(yī)藥全合成研究工作，19941996年師從中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所施國強研究員從事金屬有機化學(xué)研究工作，19962000年師從中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所姜標研究員從事金屬有機化學(xué)應(yīng)用于合成低氟取代有機化合物合成研究工作。2000年進入中科院有機合成工程研究中心負責(zé)農(nóng)藥以及農(nóng)藥中間體開發(fā)技術(shù)工作，2001年兼上海愛默金山藥業(yè)有限公司總經(jīng)理。2002年5月晉升上海有機化學(xué)研究所副研究員。2002年8月在xx市科技局掛職，任局長助理，分管xx市對外科技合作工作。2004年10月任上海威敵生化（南昌）有限公司副總經(jīng)理兼工程技術(shù)中心主任。（五）有關(guān)本項目的現(xiàn)有工作基礎(chǔ)和支撐條件本項目的現(xiàn)有工作基礎(chǔ)：從2004年到2005年，我們對從豆甾醇合成28高油菜甾醇內(nèi)酯進行了研究，我們合成出了28表高油菜甾醇內(nèi)酯，同時我們從麥角甾醇合成24混表油菜甾醇內(nèi)酯進行了研究，目前已經(jīng)完成了小試研究，正準備進一步改進反應(yīng)為規(guī)模化生產(chǎn)作準備；我們現(xiàn)在在進一步研究24表油菜甾醇內(nèi)酯和28高油菜甾醇內(nèi)酯以及有關(guān)的產(chǎn)品，結(jié)合生測和大田實驗，對我們的系列產(chǎn)品進行細化深入。本項目的現(xiàn)有支撐條件：本工程中心現(xiàn)有研究技術(shù)人員20名（合成研究10人，制劑研究與生測10人），其中具有高級職稱人員5名，90%具有大專或以上學(xué)歷。本中心現(xiàn)有毛細柱氣相色譜兩臺、液相色譜兩臺和水分分析儀一臺。江西師范大學(xué)有400MHz核磁共振儀、元素分析儀和質(zhì)譜可供檢測分析使用。本中心還有成套玻璃儀器和各種類型攪拌器等供研究使用。二、項目實施方案（一）項目達到的目標及考核的主要技術(shù)經(jīng)濟指標（含知識產(chǎn)權(quán)、技術(shù)標準）項目達到的目標：（1）24表油菜甾醇內(nèi)酯和28高油菜甾醇內(nèi)酯進入產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)階段，兩年之內(nèi)達到年產(chǎn)100公斤規(guī)模，保持35年的技術(shù)和市場優(yōu)勢；（2）完成25甲基油菜甾醇內(nèi)酯的全合成小試研究工作。項目考核的主要技術(shù)經(jīng)濟指標（含知識產(chǎn)權(quán)、技術(shù)標準）（1）我們以達產(chǎn)后年產(chǎn)100公斤產(chǎn)品為目標：其中90公斤用于出口，平均價格200元/克，可以創(chuàng)造1800萬元的銷售，毛利（含稅）900萬元，10公斤用于國內(nèi)制劑銷售，可以創(chuàng)造700萬元的銷售，毛利（含稅）100萬元；（2）本項目結(jié)束后可以在國內(nèi)外期刊發(fā)表研究論文23篇，申請發(fā)明專利1項，實用新型專利23項。（二）項目的主要研究（開發(fā)）內(nèi)容一個好的產(chǎn)業(yè)化項目至少需要具備以下幾個特點：*低成本（包括低能耗）*少乃至無環(huán)境污染*安全性*操作性強（可能的話實現(xiàn)自動化連續(xù)化生產(chǎn)）鑒于目前合成油菜甾醇內(nèi)酯及其類似物的成本較高，我們擬訂了兩方面的攻關(guān)計劃：1．改進24表油菜甾醇內(nèi)酯和28高油菜甾醇內(nèi)酯合成路線和方法，使得這兩個產(chǎn)品可以進入工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模；2．運用豆甾醇合成油菜甾醇內(nèi)酯的高活性類似物25甲基油菜甾醇內(nèi)酯。（三）試驗（開發(fā)）規(guī)模及地點合成研究實驗室部分租用江西省輕工業(yè)研究所實驗室，中試生產(chǎn)放在進賢開發(fā)區(qū)主廠區(qū)內(nèi)，部分反應(yīng)工段租用上虞市金騰醫(yī)藥化工有限公司中試車間，月產(chǎn)油菜甾醇內(nèi)酯1030公斤規(guī)模。（四）主要技術(shù)關(guān)鍵及創(chuàng)新點技術(shù)關(guān)鍵：1．對24表油菜甾醇內(nèi)酯合成路線重新優(yōu)化，減少反應(yīng)步驟，不再使用有污染的三氧化鉻，以及危險的金屬鋰；2．研究對氯苯甲酸奎尼定（CLBDHQD）的回收利用技術(shù)；3．將豆甾醇側(cè)鏈氧化得到甾醛用于合成活性最好的25甲基油菜甾醇內(nèi)酯；4．所有最后的甾醇內(nèi)酯用過渡金屬配合物方式分離純化，避免柱層析，可以實現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)；5．雙羥化反應(yīng)中R體與S體的比例控制技術(shù)研究以及綜合使用成本效益核算；6．不同結(jié)構(gòu)的油菜甾醇內(nèi)酯對于不同農(nóng)作物的應(yīng)用效果實驗以及綜合使用成本效益核算。（五）實施方案（含技術(shù)路線、工藝流程及技術(shù)關(guān)鍵的解決方案）技術(shù)關(guān)鍵的解決方案(1)第一步磺?；偷诙剿庵苽洚慃溄晴薮伎梢院喜⒑喕?。我們選用兩步可以共同使用的溶劑四氫呋喃，在第一步反應(yīng)結(jié)束后直接在反應(yīng)體系中加入三當(dāng)量的碳酸氫鉀，反應(yīng)后處理即可以得到異麥角甾醇；（2）參照US 4891168提供的方法，我們用異丙醇鋁催化的Oppenauer氧化反應(yīng)，氧化劑使用丙酮或環(huán)己酮外，我們對無專利保護的溴酸鈉氧化做了研究并取得了良好的效果，這樣避免使用高毒性和環(huán)境污染嚴重的金屬鉻類氧化劑；（3）對于α,β不飽和酮的還原反應(yīng)，原工藝需要在78oC進行，需要用液氨作溶劑，高危險性的金屬鋰作為還原劑才能得到較高的收率，我們參照文獻（Tetrahedron，1999，55，1793）的方法進行改進，使用廉價、安全且無嚴重環(huán)境污染的保險粉作還原劑，在80oC即可得到較高收率的產(chǎn)品，但是由于原文獻使用的催化劑用量太大，而且價格昂貴，我們發(fā)明了價格低廉且用量很少就可以達到同等效果的組合催化劑；（4）雙羥化所使用的催化劑CLBDHQD價格較為昂貴，我們采用先進的萃取技術(shù)可以將催化劑的回收率提高到98%，而且操作簡單，回收成本較低。技術(shù)關(guān)鍵的解決方案本產(chǎn)品比上一個產(chǎn)品少一個需要還原的共軛雙鍵，所以如果24表油菜甾醇內(nèi)酯的技術(shù)關(guān)鍵得以解決的話，本產(chǎn)品沒有太大的問題，事實上我們發(fā)現(xiàn)好幾步反應(yīng)的收率比上面的反應(yīng)還要高。技術(shù)關(guān)鍵的解決方案（1）中間體甾醛可以用臭氧化很方便得到，真正的關(guān)鍵是中間體（2S）1溴2,3,3三甲基丁烷的合成；（2）對于上述三個產(chǎn)品還有一個最重要的問題需要解決，那就是中間體和產(chǎn)品的純化工藝，按照已有的生產(chǎn)工藝目前大部分中間體和產(chǎn)物都需要經(jīng)柱層析分離純化，我們已經(jīng)通過重結(jié)晶技術(shù)解決了部分中間體的較為簡便的純化工藝。（六）技術(shù)風(fēng)險分析有機合成這門科學(xué)雖然發(fā)展的歷史不短，但在很大程度上還具有經(jīng)驗科學(xué)的特點。同樣的反應(yīng)，取代基稍微作點變化就會得到較大差異的結(jié)果，例如對α,β不飽和酮的還原反應(yīng)方法很多，用過渡金屬催化氫化可以，用三烷基硅氫可以，用保險粉還原也可以，但是底物不同，各種方法得到從0到96%的收率；即使比較簡單的反應(yīng)如果用理論計算加上近似處理也需要相當(dāng)長的時間，至于每進行一個反應(yīng)之前都去進行理論計算的話是不現(xiàn)實的，因此我們在進行技術(shù)改進時會遇到很多意想不到的困難。幸運的是，我們已經(jīng)解決了合成工藝研究中的主要困難，目前的工作就是還需要細致深入反應(yīng)的穩(wěn)定性，操作工藝的穩(wěn)定性和簡便性，因此我們可以說對24表油菜甾醇內(nèi)酯和28高油菜甾醇內(nèi)酯的研究已經(jīng)沒有不可預(yù)見的風(fēng)險因素。25甲基油菜甾醇內(nèi)酯是一個活性比油菜甾醇內(nèi)酯還要高的化合物，目前市場上尚無大量商品化產(chǎn)品出售，但如果適當(dāng)降低成本還是很有前途的，能研制出可以商業(yè)化的產(chǎn)品是錦上添花，即使失敗對整個項目的經(jīng)濟效益影響不大，沒有風(fēng)險。（七）分年度的工作內(nèi)容、目標20042005年，完成24表油菜甾醇內(nèi)酯和28高油菜甾醇內(nèi)酯的全合成技術(shù)小試改進工作；2006年，完成24表油菜甾醇內(nèi)酯和28高油菜甾醇內(nèi)酯的產(chǎn)業(yè)化設(shè)計與中試工作，達到年生產(chǎn)量30公斤規(guī)模，同時研究25甲基油菜甾醇內(nèi)酯的全合成小試技術(shù)；2007年，完善生產(chǎn)技術(shù)，爭取達到年產(chǎn)100公斤的水平。（八）申請單位、合作申請單位及主要人員的分工主要人員分工安排：課題負責(zé)人及主要研究人員分工安排序號姓名年齡學(xué)歷（學(xué)位）現(xiàn)專業(yè)技術(shù)職務(wù)投入本課題工作時間（月）在本課題中承擔(dān)的主要工作1張小兵35研究生（博士）副研究員25課題全面負責(zé)2趙加恩61本科高級工程師25工程技術(shù)設(shè)計3江民豐55本科高級工程師25分析測試研究4劉春鵑25本科（學(xué)士）助理研究員18合成技術(shù)研究5王錕22本科（學(xué)士）助理研究員20合成技術(shù)研究6周麗莉22本科（學(xué)士）助理研究員合成技術(shù)研究7彭終英40大專工程師25分析測試與質(zhì)量管理8劉長樂22大學(xué)?？茖嶒瀱T18合成技術(shù)研究9杜耀武55本科高級工程師18農(nóng)藥